擴張型心肌病是導緻年輕患者心衰和心髒移植的最常見的原因，形态學上表現為心髒擴大，伴有收縮和舒張功能障礙（圖1）。擴張型心肌病的病因衆多，可以由病毒感染後的心肌炎發展而來，可以由酒精和其他毒物造成的心肌損害發展而來，也有相當一部分患者，找不到明确的原因，隻能定義為特發性擴張型心肌病。而值得注意的是，和肥厚型心肌病一樣，遺傳因素在擴張型心肌病的發病中起到了重要作用，接近50%的擴張型心肌病患者具有遺傳傾向，超過60個基因突變和擴張型心肌病發病相關。而我們今天要介紹的，是一個使得擴張型心肌病預後更差的基因——BAG3。

作者：何金山

單位：北京大學人民醫院

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圖1 擴張型心肌病的典型超聲表現：心室腔擴大，室壁變薄，運動減弱

BAG3基因是BLC2-associated athanogene 3的簡稱，它能夠編碼一種位于肌節蛋白Z帶的抗凋亡蛋白，同時能夠和肌動蛋白及HSC70等結合，起到穩定心肌細胞纖維結構的作用，以更好地應對機械應激等。當BAG3基因突變後，其正常功能喪失，因而其對應編碼蛋白的功能不能行使，造成抗凋亡作用減弱，心肌細胞應對機械應激能力減弱，心肌細胞結構紊亂，凋亡增加，宏觀上表現為心髒擴大，心功能不全。這是BAG3基因突變導緻擴張型心肌病的基礎機制，小樣本的BAG3基因突變導緻擴心病案例已被反複報道，也證實了上述理論。

近來發表在J Am Coll Cardiol上的一個研究，總結了129例BAG3基因突變導緻的擴張型心肌病的臨床特點（圖2），揭開了這種特殊遺傳背景的擴張型心肌病的神秘面紗。

圖2 JACC發表研究，總結了伴有BAG3基因突變的擴張型心肌病的特點

研究中從18個不同的歐洲中心，38個家系，納入了129例BAG3基因突變相關性擴張型心肌病患者。在最初的評估中，129例受試者中有74例（57%）已發展為擴張型心肌病，平均發病年齡為40.1±13.2歲（圖3），在為期38個月的随訪時間内，有12例初始評估心髒結構正常者發展為擴張型心肌病，有2例确診擴張型心肌病者經标準的抗心衰治療後心髒結構恢複正常，15例患者失訪，确診的擴張型心肌病患者增加至78例（圖4）。

圖3 最初的評估中，即有74例受試者診斷為擴張型心肌病

圖4 在後續的随訪中，初始評估心髒結構正常的人中，12例發展為擴張型心肌病，也有2例擴張型心肌病患者，經抗心衰治療後，心髒結構逆轉為正常

據此樣本計算，40歲後BAG基因突變者，擴張型心肌病的外顯率可達80%，在78例确診的擴張型心肌病患者中，17例進行了心髒移植，4例植入了心室輔助裝置，其中2例後續進行了心髒移植，2例發生了室速/室顫等惡性心律失常事件，1例因非心源性原因死亡，總體不良心髒事件的發生率為5.1%/年。

和其他類型的擴張型心肌病相比，BAG3基因突變相關性擴張型心肌病的惡性心律失常事件的發生率不高，但心衰進展速度更快，心髒擴大更為明顯，這從衆多的心髒移植和心室輔助裝置植入者可見端倪。

而且，不同性别預後差異顯著。最終的78例擴張型心肌病患者中，男性占50例，女性占28例，分别對男性和女性患者進行生存分析，可見男性患者的無事件生存率，相比女性明顯更低（圖5）。提示BAG3基因突變相關性擴張型心肌病患者，男性預後更差。

圖5 随訪過程中發現，相比女性，男性預後更差

BAG3基因突變可導緻擴張型心肌病，且其導緻的擴張型心肌病有其獨自特點：（1）發病年齡輕，接近60%的患者在40歲前發病；（2）惡性心律失常事件發生率相對低，但心髒擴大、心衰惡化更為嚴重；（3）男性患者預後更差。

下一次碰到了合并BAG3基因突變的擴張型心肌病患者，我們可大緻預測臨床進展，而反過來，看到類似臨床表現的患者，我們可能推測出其突變的基因，從基因到臨床，再從基因到臨床，我們全面認識了一個擴張型心肌病的亞型！

參考文獻：

[1] Domínguez F, Cuenca S, Bilinska Z, et al. Dilated cardiomyopathy due to BLC2-associated athanogene 3 (BAG3) mutations. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 2471–2481.

[2] Fatkin D, Johnson R, McGaughran J, Weintraub RG, Atherton JJ, CSANZ Genetics Council Writing Group. Position statement on the diagnosis and management of familial dilated cardiomyopathy. Heart Lung Circ. 2017; 26: 1127–1132.

[3] Hershberger RE, Hedges DJ, Morales A. Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture. Nat Rev Cardiol. 2013; 10: 531–547.

[4] Toro R, Perez-Serra A, Campuzano O, et al. Familial dilated cardiomyopathy caused by a novel frameshift in the BAG3 gene. PLoS One. 2016; 11: e0158730.

[5] Myers VD, McClung JM, Wang J, et al. The multifunctional protein BAG3: a novel therapeutic target in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2018; 3: 122–131.