《無間道3：終極無間》講述了劉建明殺了陳永仁後，接近陳永仁的心理醫生，想知道陳永仁的過去，從中找到楊警官是卧底的證據。在了解陳永仁過去的過程中，劉建明不知不覺人格分裂出陳永仁的角色。
2004年，陳永仁（梁朝偉飾）被殺後兩年，劉建明（劉德華飾）被警隊内部調查，架空職權，被派無關重要的庶務工作。與妻子MARY的婚姻破裂，連與一歲女兒見面的機會也沒有。身心俱疲的劉建明，每日的生活雖像走向地獄一樣，但他相信堅持就會扭轉局面。這時，年輕警司楊錦榮（黎明飾）憑着一頁頁豐功偉績，以不到四十之齡，正邁向警隊最高層；劉建明看在眼裡，好像看見以前的自己。一次機緣，劉建明與楊錦榮結為好友，卻發現楊錦榮神秘的一面，他推測楊錦榮可能和自己一樣，都是黑幫派入警隊的卧底。決定重新做人的劉建明暗中追查楊錦榮身世之謎，千辛萬苦找到一個又一個證據，可是每次最接近真相的時候，總是功虧一篑，還引來警隊高層對劉建明的極度不滿。漸漸，劉建明覺得楊錦榮根本毫無可疑，漸漸開始懷疑自己。
2001年，陳永仁跟随韓琛（曾志偉飾）已有兩年時間，可是韓琛根本從來不會輕易相信任何人，隻派一些雞毛蒜皮的工作給他。為了得到信任，陳永仁不惜以身試法，上司黃志誠（黃秋生飾）發覺他已漸失控，千方百計要拉陳永仁出局，兩人之間勢成水火。陳永仁也漸漸迷失了自己，直至遇上李心兒（陳慧琳飾）。因為一次嚴重的暴力罪行，陳永仁被判進行心理輔導，在催眠治療期間，陳永仁夢中洩露了真正身份，李心兒半信半疑間，對陳永仁發生了興趣。韓琛又派下一個任務，陳永仁知這是最後一個機會，為了得到韓琛最終的信任，陳永仁決定背叛黃SIR，大開殺戒。
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