對别人有而自己沒有的東西，奇點糕一般不怎麼嫉妒，但唯獨有一種特質做夢都想要，那就是吃不胖。不然要在大啖美食和漲體重之間做選擇，可實在太痛苦了。

不過奇點糕也知道一點，那就是不同人的體質不同，吃不胖有可能是刻在基因層面裡的“天賦”，還真是求都求不來。今天《科學》上發表的一項最新分析，就找到了一個出現頻率隻有萬分之四的防肥胖基因——GPR75。

這個DNA似乎很好吃

為發現這個基因，主持分析的再生元（Regeneron）公司聯合多個科研機構，對64.5萬人進行了全外顯子組測序，發現了16個與體重指數（BMI）有顯著關聯的基因，而GPR75就是其中最可能防肥胖的。

攜帶這個基因的雜合子，就與體重比一般人輕5.3公斤，肥胖風險低54%有關。初步的動物實驗也證實，抑制GPR75能夠一定程度上抵抗高脂飲食誘導的肥胖，而且GPR75蛋白還是G蛋白偶聯受體，特别适合作為藥物開發靶點[1]。

大家想不想知道，自己是這樣萬分之四的幸運兒呢？

尋找有保護作用的基因，繼而開發機制相似的藥物，套路說起來容易，做起來卻相當難。這樣的“好基因”可能出現頻率很低，小樣本測序研究不一定能找得到，尤其是像肥胖這樣，牽涉到全身各種機制的複雜問題。

此前科學界已發現近20個與肥胖相關的基因，但由于基因變異的差異千變萬化，這些基因的影響也不是一定的，比如著名的MC4R基因，雖然多數時候是導緻肥胖，但也可能在發生功能獲得性突變後防肥胖[2]。

為了把各種基因變異情況盡量都囊括進來，這次分析的樣本量就相當大，研究者們對英國生物庫（UK Biobank）等三個大型隊列，共64.5萬歐洲/美洲世系的參與者做了全外顯子組測序，用另一隻奇點糕的感歎，那就是“好有錢啊”

根據測序結果和參與者的體重情況，研究者們再進行外顯子組測序層面的Meta分析，總共發現了16個與BMI有顯著關聯的基因，其中MC4R等4個基因，是已知與肥胖有關的。

而GPR75不僅是未知基因之一，還編碼在大腦和中樞神經系統其它部位，特異性表達的G蛋白偶聯受體，分布部位中就包括對能量代謝調節有重要影響的下丘腦。所以研究者們才把它挑了出來，進行多重驗證。

首先是對GPR75基因預測功能缺失變異（pLOF）者的體重分析，從下面這張圖可以看出，這些人體重正常的比例，要明顯比其它參與者更高，比MC4R基因pLOF人群更是高得多。

一般受試者的超重/肥胖比例真夠高的

進一步分析顯示，GPR75基因對體重的影響，與鄰近基因沒有關聯，而且真正有意義的可能是所謂的“蛋白截斷突變”（protein-truncating），存在這種變異的參與者GPR75蛋白完全失去功能，與BMI下降的關系也最明顯。

而在小鼠實驗中，不敲除GPR75基因的小鼠，被喂食14周體重就會翻倍，而敲除一個GPR75等位基因，小鼠的體重就少上漲25%，兩個都敲掉則會少上漲44%，糖耐量受損也相對較輕。

與不敲除基因的小鼠相比，敲除一個（HET）或兩個（KO）等位基因，能夠讓小鼠少胖一點

有這麼明顯的效果，不研發藥物可太浪費了。再生元公司已經表示，正在嘗試用單抗類藥物、小分子抑制劑或者基因沉默（gene silencing）的途徑抑制GPR75，以發揮治療作用，而研究中發現的其它基因價值就相對有限了。

用研究通訊作者Luca Lotta的話說，像GPR75一樣的治療靶點，就像是藏在人體基因組裡的“金礦”，《科學》同期刊發的評論文章，也認為類似的探索很有前途，當然啦，這樣的研究也得真金白銀砸下去才行。

參考資料：

1.Akbari P, Gilani A, Sosina O, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity[J]. Science, 2021, 373(6550): eabf8683.

2.Lotta L A, Mokrosiński J, de Oliveira E M, et al. Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity[J]. Cell, 2019, 177(3): 597-607. e9.

本文作者 | 譚碩