在新藥時代，除緩解深度外，反應動力學模式也是簡單且有力的生存預後預測指标，可用于指導多發性骨髓瘤治療決策。那麼，

多發性骨髓瘤的治療反應動力學（response kinetics），即快速/早期緩解、緩慢/晚期緩解、短暫緩解、持續緩解是如何影響患者預後的呢？

多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，目前仍無法治愈。MM的緩解深度與長期預後之間的關聯是公認的^[1]。然而，MM患者的深度緩解并不能總是轉化為總生存（OS）獲益。将近1/5從最初治療獲得完全緩解（CR）的患者在12個月内複發，生存期＜3年。相反，獲得持久的輕微緩解（MR）的患者通常有更長的生存期^[2]。可見，僅依據緩解深度預測預後的能力有限。

那麼，哪些治療反應指标可更準确地預測MM預後呢？現有研究對此有何啟示，對于臨床決策有何指導價值呢？

除緩解深度還需關注緩解速度，

防止治療不足

為闡明複發/難治MM（RRMM）治療反應動力學與預後之間的關聯，法國巴黎Saint Antoine醫院Laurent Garderet等對TOURMALINE-MM1研究，即“評估伊沙佐米-來那度胺-地塞米松（IRd）與安慰劑-Rd治療RRMM的療效和安全性的Ⅲ期試驗”的23個月随訪數據進行事後分析，按緩解深度和至最佳緩解時間（T _BR）分層，評估了患者的無進展生存（PFS）和緩解持續時間（DOR）^[1]。

1 緩解越深＝預後越好

該研究對IRd組和安慰劑-Rd組共676例患者進行獨立審查委員會（IRC）最佳療效評估：2%為嚴格意義的完全緩解（sCR），11%為CR，38%為非常好的部分緩解（VGPR），30%為部分緩解（PR），13%為疾病穩定（SD），6%為疾病進展（PD）。

患者的緩解深度與PFS改善（圖1b）和DOR延長（圖1c）呈正相關，這與既往認知一緻。

圖1 按獨立審查委員會評估确認最佳療效進行分層的患者預後情況。（a）兩組各自的緩解率；（b）兩組無進展生存；（ c）兩組各自的緩解持續時間

同時，與安慰劑-Rd相比，IRd組的總緩解率更高（79% vs 73%）、緩解程度更深（CR：15% vs 10%；sCR：3% vs 1%，圖1a）、DOR更長（26.0個月 vs 21.7個月）。

2 緩解緩慢＝長期預後更佳

按T _BR分層的結果顯示，在IRd組，174例（61％）患者的T_BR為0~4個月（“早期應答”），109例（39％）患者的T_BR> 4個月（“晚期應答”）；相應地，安慰劑-Rd組分别有159例（60％）和106例（40％）獲得早期應答和晚期應答。

值得注意的是，晚期應答者的中位PFS較早期應答者顯著延長（IRd組：未達到 vs 18.5個月；安慰劑-Rd組：未達到 vs 14.9個月）。同時，敏感性分析顯示，晚期應答者的最佳緩解持續時間也較早期應答者延長。

Cox模型，又稱風險比模型，是一種用來分析時間與危險因素關聯的統計學方法，屬于生存分析的一種。研究者用擴展Cox模型對此分析所納入人群的PFS進行了Landmark分析，即按不同時間段分别分析，不使用“早期應答“和”晚期應答“的概念，也證實了在PR和≥VGPR患者晚期應答與改善預後之間的關聯：

• 對于6個月獲得PR患者，晚期應答者的PFS較早期應答者有延長趨勢（HR 0.6；P=0.23；圖2a和2c）。

• 對于9個月獲得VGPR及以上最佳緩解的患者，晚期應答者的PFS較早期應答者明顯更長（HR 0.25；P<0.01；圖2b和2c）。進一步說明較晚獲得最佳緩解将可能擁有更具優勢的PFS和DOR。

這一現象可以解釋為較晚獲得應答的腫瘤通常侵襲性低，但患者長期獲益較好。

圖2 按最佳緩解進行的PFS Landmark分析

安全性方面，在早期和晚期應答者中，總體的不良事件發生情況與主要研究報告的一緻。

建議：對晚于4個月達到≥VGPR的患者，可繼續治療直至進展。

在臨床實踐中，若通過4個月的治療僅達到PR，臨床醫生可能會想要改變治療計劃。該項事後分析提醒我們，晚于4個月達到≥VGPR并不會損害總體預後，而且晚期應答者雖有更長的治療時間卻并沒有增加毒性。因此，應避免由于“緩慢緩解”而過早終止治療，應鼓勵患者繼續治療直至疾病進展^[1]。

對于反應動力學與MM預後，

中國本土研究有何結果？

中國醫學科學院血液學研究所邱錄貴教授等也評估了MM治療反應動力學與預後之間的關聯。該分析納入626例接受蛋白酶體抑制劑（PI）或免疫調節藥物（IMiD）治療的新診斷MM患者，評估了患者的緩解深度、T _BR和最佳緩解持續時間（D_BR），并總結了基于PI或IMiD誘導治療後的不同反應動力學模式^[2]。

1 快速獲得CR≠良好預後 ？

與晚期應答（T _BR＞3個月）患者相比，早期應答（T_BR≤3個月）患者更有可能出現乳酸脫氫酶水平升高，預後更差。同時，與移植前獲得＜CR且移植後緩解加深達CR的患者相比，移植前獲得CR患者的PFS更差（P=0.027）。

與晚期複發（D _BR＞24個月）患者相比，早期複發（D_BR≤24個月）患者的中位OS（112個月 vs 33個月）、複發後生存（33個月 vs 15個月）均明顯更短。多變量分析顯示，T_BR與mPFS和mOS獨立相關。

2

“ U谷型”反應模式患者的預後最好，“過山車”反應模式患者的預後最差

根據T _BR和D_BR，患者被分為4種反應動力學模式，其預後截然不同（圖3）：

• 晚期應答和晚期複發（模式A），中位PFS為74個月，中位OS為126個月。該組患者的M蛋白變化曲線呈“U谷型”，即M蛋白随着複發而适度增加，并緩慢地達到平穩狀态。

• 早期應答和晚期複發（模式B），中位OS為81個月。

• 晚期應答和早期複發（模式C），中位OS為44個月。

• 早期應答和早期複發（模式D），中位OS為31個月，與初始治療從未達到至少PR的難治性患者（中位OS為 26個月）相似。該組M蛋白變化曲線呈“過山車”模式，在初始治療2個周期内，大多數患者的M蛋白水平急劇下降，但其更可能出現早期、快速複發。

可理解為，模式A（“U谷型”模式）的預後最好，模式B和模式C的預後次之，模式D（“過山車”模式）預後最差。

圖3 不同反應模式患者的生存曲線。（A）不同反應模式患者的OS；（B）中位T _BR、中位D_BR以及按反應模式分組的患者的中位複發後生存

治療決策：對于“U谷型”反應模式患者，不應過早更換更高強度方案。

研究表明，基于PI和IMiD治療後呈現的緩慢而漸進的緩解（“U谷型”模式）是良好的生存預後因素，不應過早更換更高強度的治療方案，尤其是對于年老或身體狀況差的患者。

結語

MM具有高度異質性，患者對治療的反應、預後迥異。現有研究已證實了緩解深度、T _BR和D_BR與MM預後之間的關聯。在新藥時代，可基于反應動力學指标或模式分析特定人群的預後情況，進而為患者“量身定制”治療計劃，讓患者獲得更好預後！

參考文獻

[1]Garderet L, Laubach JP, Stoppa AM, et al. Association between response kinetics and outcomes in relapsed/refractory multiple myeloma: analysis from TOURMALINE-MM1[J]. Leukemia. 2018;32(9):2032-2036.

[2 ]Yan Y, Mao X, Liu J, et al. The impact of response kinetics for multiple myeloma in the era of novel agents[J]. Blood Adv. 2019;3(19):2895-2904.

聲明

本資訊旨在幫助醫療衛生專業人士更好地了解相關疾病領域最新進展。本站對發布的資訊内容，并不代表同意其描述和觀點，僅為提供更多信息。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們将盡快處理。

僅供醫療衛生專業人士為了解資訊使用。該等信息不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解資訊以外的目的，本站及作者不承擔相關責任。

VV-MEDMAT-21537