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多發性骨髓瘤初始治療能保持多久
多發性骨髓瘤初始治療能保持多久
更新时间:2025-04-03 17:25:30

多發性骨髓瘤初始治療能保持多久(避免過早終止或更改方案)1

多發性骨髓瘤初始治療能保持多久(避免過早終止或更改方案)2

在新藥時代,除緩解深度外,反應動力學模式也是簡單且有力的生存預後預測指标,可用于指導多發性骨髓瘤治療決策。那麼,

多發性骨髓瘤的治療反應動力學(response kinetics),即快速/早期緩解、緩慢/晚期緩解、短暫緩解、持續緩解是如何影響患者預後的呢?

多發性骨髓瘤(MM)是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病,目前仍無法治愈。MM的緩解深度與長期預後之間的關聯是公認的[1]。然而,MM患者的深度緩解并不能總是轉化為總生存(OS)獲益。将近1/5從最初治療獲得完全緩解(CR)的患者在12個月内複發,生存期<3年。相反,獲得持久的輕微緩解(MR)的患者通常有更長的生存期[2]。可見,僅依據緩解深度預測預後的能力有限。

那麼,哪些治療反應指标可更準确地預測MM預後呢?現有研究對此有何啟示,對于臨床決策有何指導價值呢?

除緩解深度還需關注緩解速度,

防止治療不足

為闡明複發/難治MM(RRMM)治療反應動力學與預後之間的關聯,法國巴黎Saint Antoine醫院Laurent Garderet等對TOURMALINE-MM1研究,即“評估伊沙佐米-來那度胺-地塞米松(IRd)與安慰劑-Rd治療RRMM的療效和安全性的Ⅲ期試驗”的23個月随訪數據進行事後分析,按緩解深度和至最佳緩解時間(T BR)分層,評估了患者的無進展生存(PFS)和緩解持續時間(DOR)[1]

1 緩解越深=預後越好

該研究對IRd組和安慰劑-Rd組共676例患者進行獨立審查委員會(IRC)最佳療效評估:2%為嚴格意義的完全緩解(sCR),11%為CR,38%為非常好的部分緩解(VGPR),30%為部分緩解(PR),13%為疾病穩定(SD),6%為疾病進展(PD)。

患者的緩解深度與PFS改善(圖1b)和DOR延長(圖1c)呈正相關,這與既往認知一緻。

多發性骨髓瘤初始治療能保持多久(避免過早終止或更改方案)3

圖1 按獨立審查委員會評估确認最佳療效進行分層的患者預後情況。(a)兩組各自的緩解率;(b)兩組無進展生存;( c)兩組各自的緩解持續時間

同時,與安慰劑-Rd相比,IRd組的總緩解率更高(79% vs 73%)、緩解程度更深(CR:15% vs 10%;sCR:3% vs 1%,圖1a)、DOR更長(26.0個月 vs 21.7個月)。

2 緩解緩慢=長期預後更佳

按T BR分層的結果顯示,在IRd組,174例(61%)患者的TBR為0~4個月(“早期應答”),109例(39%)患者的TBR> 4個月(“晚期應答”);相應地,安慰劑-Rd組分别有159例(60%)和106例(40%)獲得早期應答和晚期應答。

值得注意的是,晚期應答者的中位PFS較早期應答者顯著延長(IRd組:未達到 vs 18.5個月;安慰劑-Rd組:未達到 vs 14.9個月)。同時,敏感性分析顯示,晚期應答者的最佳緩解持續時間也較早期應答者延長。

Cox模型,又稱風險比模型,是一種用來分析時間與危險因素關聯的統計學方法,屬于生存分析的一種。研究者用擴展Cox模型對此分析所納入人群的PFS進行了Landmark分析,即按不同時間段分别分析,不使用“早期應答“和”晚期應答“的概念,也證實了在PR和≥VGPR患者晚期應答與改善預後之間的關聯:

  • 對于6個月獲得PR患者,晚期應答者的PFS較早期應答者有延長趨勢(HR 0.6;P=0.23;圖2a和2c)。

  • 對于9個月獲得VGPR及以上最佳緩解的患者,晚期應答者的PFS較早期應答者明顯更長(HR 0.25;P<0.01;圖2b和2c)。進一步說明較晚獲得最佳緩解将可能擁有更具優勢的PFS和DOR。

這一現象可以解釋為較晚獲得應答的腫瘤通常侵襲性低,但患者長期獲益較好。

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圖2 按最佳緩解進行的PFS Landmark分析

安全性方面,在早期和晚期應答者中,總體的不良事件發生情況與主要研究報告的一緻。

建議:對晚于4個月達到≥VGPR的患者,可繼續治療直至進展。

在臨床實踐中,若通過4個月的治療僅達到PR,臨床醫生可能會想要改變治療計劃。該項事後分析提醒我們,晚于4個月達到≥VGPR并不會損害總體預後,而且晚期應答者雖有更長的治療時間卻并沒有增加毒性。因此,應避免由于“緩慢緩解”而過早終止治療,應鼓勵患者繼續治療直至疾病進展[1]

對于反應動力學與MM預後,

中國本土研究有何結果?

中國醫學科學院血液學研究所邱錄貴教授等也評估了MM治療反應動力學與預後之間的關聯。該分析納入626例接受蛋白酶體抑制劑(PI)或免疫調節藥物(IMiD)治療的新診斷MM患者,評估了患者的緩解深度、T BR和最佳緩解持續時間(DBR),并總結了基于PI或IMiD誘導治療後的不同反應動力學模式[2]

1 快速獲得CR≠良好預後 ?

與晚期應答(T BR>3個月)患者相比,早期應答(TBR≤3個月)患者更有可能出現乳酸脫氫酶水平升高,預後更差。同時,與移植前獲得<CR且移植後緩解加深達CR的患者相比,移植前獲得CR患者的PFS更差(P=0.027)。

與晚期複發(D BR>24個月)患者相比,早期複發(DBR≤24個月)患者的中位OS(112個月 vs 33個月)、複發後生存(33個月 vs 15個月)均明顯更短。多變量分析顯示,TBR與mPFS和mOS獨立相關。

2

“ U谷型”反應模式患者的預後最好,“過山車”反應模式患者的預後最差

根據T BR和DBR,患者被分為4種反應動力學模式,其預後截然不同(圖3):

  • 晚期應答和晚期複發(模式A),中位PFS為74個月,中位OS為126個月。該組患者的M蛋白變化曲線呈“U谷型”,即M蛋白随着複發而适度增加,并緩慢地達到平穩狀态。

  • 早期應答和晚期複發(模式B),中位OS為81個月。

  • 晚期應答和早期複發(模式C),中位OS為44個月。

  • 早期應答和早期複發(模式D),中位OS為31個月,與初始治療從未達到至少PR的難治性患者(中位OS為 26個月)相似。該組M蛋白變化曲線呈“過山車”模式,在初始治療2個周期内,大多數患者的M蛋白水平急劇下降,但其更可能出現早期、快速複發。

可理解為,模式A(“U谷型”模式)的預後最好,模式B和模式C的預後次之,模式D(“過山車”模式)預後最差。

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圖3 不同反應模式患者的生存曲線。(A)不同反應模式患者的OS;(B)中位T BR、中位DBR以及按反應模式分組的患者的中位複發後生存

治療決策:對于“U谷型”反應模式患者,不應過早更換更高強度方案。

研究表明,基于PI和IMiD治療後呈現的緩慢而漸進的緩解(“U谷型”模式)是良好的生存預後因素,不應過早更換更高強度的治療方案,尤其是對于年老或身體狀況差的患者。

結語

MM具有高度異質性,患者對治療的反應、預後迥異。現有研究已證實了緩解深度、T BR和DBR與MM預後之間的關聯。在新藥時代,可基于反應動力學指标或模式分析特定人群的預後情況,進而為患者“量身定制”治療計劃,讓患者獲得更好預後!

參考文獻

[1]Garderet L, Laubach JP, Stoppa AM, et al. Association between response kinetics and outcomes in relapsed/refractory multiple myeloma: analysis from TOURMALINE-MM1[J]. Leukemia. 2018;32(9):2032-2036.

[2 ]Yan Y, Mao X, Liu J, et al. The impact of response kinetics for multiple myeloma in the era of novel agents[J]. Blood Adv. 2019;3(19):2895-2904.

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