此次奧拉帕利的獲批将首次為晚期前列腺癌患者提供基于分子分型的精準靶向治療方案，有望實現改善患者預後的總體目标。

2020年5月20日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準PARP抑制劑——奧拉帕利用于治療同源重組修複（HRR）基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。至此，奧拉帕利成為唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌種同時獲得FDA批準的PARP抑制劑，開啟了前列腺癌精準治療的新時代！在此，我們特邀複旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授點評前列腺癌精準治療的進展。

專家簡介

葉定偉教授

複旦大學附屬腫瘤醫院副院長、泌尿腫瘤MDT首席專家，複旦大學前列腺腫瘤研究所所長、上海市泌尿腫瘤研究所所長、中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會主任委員、中國臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會主任委員、中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌、腎癌專家委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學會常務理事、中國臨床腫瘤學會腎癌專家委員會副主任委員和免疫治療專家委員會副主任委員、中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤協作組副主任委員、NCCN腎癌診治指南中國版編寫組副組長、NCCN前列腺癌和膀胱癌亞洲診治共識專家委員會委員、上海市醫師協會泌尿外科醫師分會副會長、國科金終審專家、亞太前列腺癌學會（APPS）執行委員，亞太冷凍外科學會副會長。

本次FDA批準奧拉帕利在前列腺癌的适應證是基于國際多中心III期試驗PROfound研究的優異表現，該研究全文于今年4月發表在《新英格蘭醫學雜志》上。PROfound研究旨在對比奧拉帕利單藥療法與醫生選擇的新型内分泌治療（阿比特龍或恩紮盧胺），在既往已接受新型内分泌治療藥物後出現病情進展，且攜帶同源重組修複（HRR）通路相關基因突變的mCRPC患者中的療效和安全性。

研究使用NGS（二代測序）檢測前瞻性地篩選在15個HRR基因（BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L）中攜帶至少1個基因改變的患者。研究在4047例提供腫瘤樣本的患者中，成功檢測了2792例患者（69%）并報道其生物标志物狀态。該人群中腫瘤組織檢測到的HRR改變頻率達27.9%。

PROfound研究共387例患者随機入組，按照基因改變情況分為兩個隊列，其中隊列A（245例）為BRCA1/2、ATM改變患者，隊列B（142例）為其他HRR相關基因改變患者。每個隊列的患者都随機分為2組，試驗組接受奧拉帕利（300mg bid）治療，對照組接受由醫生選擇的阿比特龍或恩紮盧胺治療。研究以組織檢測結果為标準判定HRR突變狀态，同時獲得患者血液标本，進行檢測胚系突變檢測和ctDNA檢測，以進行回顧性分析。

兩組的患者均接受研究治療直至獨立盲審（Blinded independent central review，BICR） 評估的客觀影像學進展為止，在BICR評估的進展後，對照組的患者可以選擇改用奧拉帕利。

PROfound研究已經在2019年8月達到了主要終點[隊列A的影像學無進展生存（rPFS）]，并在所有HRR突變患者中均達到了rPFS的次要終點。研究結果在2020年4月公布，在隊列A中，奧拉帕利較恩紮盧胺/阿比特龍顯著延長了患者總生存（OS），達到OS的次要終點。

研究結果顯示，隊列A中，相比阿比特龍/恩紮盧胺，奧拉帕利顯著降低影像學進展和死亡風險達66%，試驗組和對照組的中位rPFS分别為7.4個月 vs 3.6個月（HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）； 總人群（隊列A B）中，奧拉帕利顯著降低影像學進展和死亡風險達51%，試驗組和對照組的BICR評估rPFS分别為5.8 個月 vs 3.5 個月（HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）；

PROfound研究隊列A rPFS結果

PROfound研究總人群（隊列A B） rPFS結果

OS中期分析顯示，盡管超過80%的對照組患者發生進展後接受奧拉帕利治療，但奧拉帕利OS仍有獲益：隊列A中位OS為18.5個月 vs 15.1個月（HR=0.64；95%CI 0.43-0.97；p=0.02）；總人群中位OS為17.51個月 vs 14.26個月（HR=0.67；95%CI 0.49-0.93；nominal p=0.0063）。

PROfound研究隊列A OS中期分析結果

PROfound研究總人群（隊列A B）OS中期分析結果

分層分析中，rPFS結果顯示，在先前使用過紫杉烷類化療的患者中，隊列A中位rPFS為 奧拉帕利7.4個月 vs pcNHA（醫生選擇的新型内分泌藥物） 1.9 個月，HR=0.28（0.19-0.41），隊列A B中位rPFS為 奧拉帕利5.8個月 vs pcNHA 2.6個月，HR=0.39（0.29-0.53）。

在先前未使用過紫杉烷類化療的患者中，隊列A中位rPFS為：奧拉帕利7.4個月 vs pcNHA 4.1 個月，HR=0.55（0.32-0.97）；隊列A B中位rPFS為：奧拉帕利5.8個月 vs pcNHA 2.6個月，HR=0.77（0.50-1.22）。

分層分析結果證實了對經新型内分泌治療的HRR基因改變的mCRPC患者，無論患者先前是否接受過紫杉烷類化療，奧拉帕利相比新型内分泌藥物均顯示rPFS獲益。

PROfound研究分層分析結果

安全性方面，PROfound研究的不良事件特征與已知的安全性特征基本一緻，安全性可控。

PROfound研究證實，對于經過新型内分泌治療（無論是否經過化療）且HRR突變的mCRPC患者，相比醫生選擇的阿比特龍/恩紮盧胺，奧拉帕利能使患者顯著獲益，且安全性良好。

前列腺癌是男性第二大常見癌症。據估計，2018年全球新确診患者大約為130萬例，并伴随着很高的死亡率。大約10%-20%的晚期前列腺癌患者會在5年内進展為去勢抵抗性前列腺癌，并且有84%發生轉移。沒有轉移的去勢抵抗性前列腺癌患者，大約有33%會在2年内進展為mCRPC。

盡管新療法仍在開發和湧現，但是mCRPC的5年生存率仍然很低。既往的研究發現，大約20%-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變，并可作為PARP抑制劑治療的靶點。此次奧拉帕利的獲批将首次為晚期前列腺癌患者提供基于分子分型的精準靶向治療方案，有望實現改善患者預後的總體目标，這也顯示了基因檢測在晚期前列腺癌患者治療決策制定中的關鍵作用。

奧拉帕利在mCRPC的其他研究也正在進行，包括III期臨床研究PROpel，旨在評估奧拉帕利聯合阿比特龍相比單獨使用阿比特龍在一線mCRPC患者中的療效。未來，奧拉帕利将會在前列腺癌的治療中發揮更加重要的作用。

參考文獻

[1]J. de Bono, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.

[2]Mateo, J, et al(2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697-1708.