導語：原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的特征為T淋巴細胞介導的免疫反應攻擊小葉内小膽管。膽管上皮細胞受到持續性攻擊，被逐漸破壞，最終消失。免疫介導的膽管損傷一旦形成，疾病會由于慢性膽汁淤積及繼發性炎症與瘢痕形成而進展。

一、一些研究調查發現病原體感染與AMA，會導緻原發性膽汁性膽管炎的出現

1、肺炎衣原體

一項初步研究報道，與患有其他原因所緻肝髒疾病的對照組相比，PBC患者的肝髒中更常檢測到肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)抗原，提示該微生物可能起到一定的病因學作用。然而，在随後使用更詳細免疫組化分析的報告中，這些研究結果受到了争議。此外，一項初步的開放性研究未觀察到四環素治療有益。

2、大腸埃希菌

與線粒體中的人丙酮酸脫氫酶複合體發生反應的抗體可與大腸埃希菌(E. coli)的丙酮酸脫氫酶複合體發生交叉反應，提示大腸埃希菌感染(尤其是泌尿道感染)可能也與PBC的發病機制有關。該學說的一個問題在于：抗大腸埃希菌抗體的滴度通常低于抗人丙酮酸脫氫酶複合體的抗體滴度，且大腸埃希菌抗體更常見于疾病晚期患者，而不是見于疾病早期患者(這樣更支持大腸埃希菌起到刺激因素的作用)。

3、抗線粒體抗體

​使用最敏感的檢測技術時，在95%的PBC患者中發現了AMA，AMA對于PBC的特異性為98%。然而，以下觀察結果說明了AMA在PBC發病機制中的作用尚不清楚：AMA滴度在不同PBC患者間變化很大(超過20倍)，但在同一患者體内往往一直保持穩定；抗體滴度與疾病的嚴重程度及進展速度無關。AMA陽性的PBC患者的臨床表現和病程與AMA陰性的PBC患者并無明顯差異。

4、T細胞線粒體應答

雖然AMA在PBC發病機制中的作用尚不明确，但越來越多的數據提示T淋巴細胞起到直接作用。PBC患者彙管區的CD4 及CD8 細胞密度較高，常常環繞并浸潤壞死膽管。PBC患者的自身反應性T淋巴細胞專門針對PDC-E2。在PBC患者中，從肝髒及肝門淋巴結分離到PDC-E2特異性T細胞前體的頻率是外周血單個核細胞的100-150倍。PDC-E2正常情況下存在于所有細胞的線粒體内膜，隻在PBC患者中才異常表達于膽管上皮細胞管腔面。

二、原發性膽汁性膽管炎會影響肝髒健康，引起肝硬化，甚至會導緻代謝性骨病

1、肝硬化

已進展為肝硬化的PBC患者具有類似于其他形式肝硬化的臨床表現，包括非特異性症狀(如，厭食、體重減輕、肌無力、乏力)或肝髒失代償的體征和症狀(黃疸、瘙癢、上消化道出血體征、腹水所緻腹部膨隆、肝性腦病所緻意識模糊)。PBC患者的食管靜脈曲張可能發生在肝硬化其他體征出現之前，這可能是因為窦前型炎症以及随後肉芽腫引起的纖維化。門靜脈高壓的其他并發症(如，腹水、肝性腦病)通常見于終末期肝硬化。

2、肝細胞癌

有肝硬化的PBC患者發生肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的風險增加。一項納入17項研究的meta分析發現，與一般人群相比，PBC患者的HCC風險較高(RR 19，95%CI 11-27)。在一項納入4500多例PBC患者的大型隊列研究中，HCC的發病率為0.34/100患者年。一項多變量分析隻納入了采用UDCA治療至少12個月的患者，發現HCC的危險因素是無生化應答(校正HR 3.44，95%CI 1.65-7.14)及血小闆減少(校正HR 1.42，95%CI 1.10-1.74)。

3、代謝性骨病

PBC患者具有發生代謝性骨病的風險，包括骨質減少和骨質疏松，這兩種骨病是PBC患者的特征性骨病，可能反映了殘留毒素對成骨細胞的抑制作用。極少數情況下，患者發生骨軟化症，其特征為骨礦化減少、骨痛和骨折。PBC患者的代謝性骨病将在别處詳細讨論。

三、臨床常用的治療原發性膽汁性膽管炎的藥物有哪些呢？UDCA是首選藥物

1、熊去氧膽酸

UDCA在PBC患者治療中的應用及其作用機制将在别處詳細讨論。簡要總結如下：UDCA[13-15mg/(kg·d)]可延緩發展至終末期肝病的進程，提高生存率，且藥物耐受良好。因此，目前提倡UDCA為PBC的一線治療。治療第1年期間患者對UDCA的生物化學反應水平是長期預後的一項簡單有效的指标。約35%患者對UDCA反應欠佳。這類患者需輔助治療。UDCA與秋水仙堿、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等其他藥物的聯合應用也已有評估。以上聯合用藥方案均未被一緻證實有效。

2、奧貝膽酸

如果代償期肝病(Child-Pugh A級)患者采用UDCA療效欠佳(UDCA治療1年後堿性磷酸酶水平>正常上限的1.67倍)，可聯用OCA與UDCA。不能耐受UDCA的代償期肝病患者也可單用OCA。不過，由于失代償期肝病(Child-Pugh B級或C級)患者應用OCA的獲益不明确，我們不對此類患者采用OCA。2018年美國肝病研究協會的實踐指南聲明中添加了關于OCA的使用信息。

OCA是人體初級膽汁酸鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)的衍生物。OCA是法尼酯X受體的配體，該受體在膽汁酸穩态中發揮作用。與CDCA相比，OCA是更有效的受體激動劑(其最大效力大約為CDCA的100倍)。OCA似可有效降低堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉肽酶和氨基轉移酶的水平，現尚未證明其可改善生存情況或疾病相關症狀。其主要副作用是瘙癢。

3、布地奈德

布地奈德是一種在小腸吸收的糖皮質激素。健康個體口服時，90%的藥物在肝髒首過代謝時即被代謝。布地奈德的糖皮質激素受體結合活性為潑尼松龍的15-20倍，因此對于肝髒炎症及膽堿分泌可能有更強的作用。對于炎症性腸病及自身免疫性肝炎患者，口服布地奈德與傳統糖皮質激素相比，全身性副作用更少。兩項随機試驗顯示，與單用UDCA相比，布地奈德(6-9mg/d)聯用UDCA可更有效地改善Ⅰ期-Ⅲ期PBC患者的肝髒生化指标和組織學指标。

結語：大部分PBC為進行性疾病。病情最終不可逆轉，因而難以治療。熊去氧膽酸(UDCA)是唯一被廣泛接受的治療。UDCA是美國肝病研究協會及歐洲肝髒研究協會指南均推薦的唯一一種旨在改變疾病自然病程的治療。推薦所有PBC患者終身使用UDCA治療，13-15mg/(kg·d)，随餐及睡前分次給藥(Grade 1A)。如果UDCA療效不佳，可選擇奧貝膽酸(OCA)聯合UDCA治療代償期肝病患者，或采用貝特類藥物聯合UDCA治療。