宮頸癌液基細胞學篩查是目前宮頸癌篩查的常用手段，但篩查效能仍有待進一步提高。近年來，荟萃研究顯示HPV檢測相比于單純液基細胞學篩查，可以在初篩時增加癌前期病變的檢出率，從而降低後續癌前期病變的風險，但仍需要大樣本量的前瞻性數據進一步支持。近日，《JAMA》雜志發布了一項來自加拿大的大樣本量的前瞻性對照研究，評估了HPV vs 液基細胞學檢測在高級别宮頸上皮内瘤樣病變篩查上的有效性對比。

背景

宮頸癌液基細胞學篩查目前已經作為常用的篩查手段，在高收入地區廣泛開展，且可以降低宮頸癌的發病率和死亡率。但是在美國，即使廣泛開展了宮頸癌液基細胞學篩查，2017年仍有12820例女性罹患宮頸癌，4210例患者死于宮頸癌，因此如何進一步加強宮頸癌的預防仍待進一步研究。幾乎所有宮頸癌（99.7%）的發生都與持續的緻瘤性人HPV病毒感染有關。盡管HPV疫苗可能是一個有效的抗癌策略，但目前的疫苗接種率以及接種費用仍然不太樂觀，未來幾十年仍需要依靠篩查來實現二級預防，因此，提高篩查的有效率是保證女性健康的重要議題。

圖1. 研究入組流程圖

幹預組和對照組共89%的女性完成了基線調查，患者的基線特征總結見下表1，兩組患者的基線特征無顯著差異。僅0.6%的女性自訴既往接種過HPV疫苗。幹預組和對照組的中位随訪時間分别為77.1和76.8個月。

表1. 患者的基線特征

主要終點評估

與既往報道的結果相似，在第一輪篩查時，幹預組（HPV檢測）相比于對照組，更高比例的患者診斷為CIN3 。第一輪檢測時幹預組和對照組診斷為CIN3 的風險比為1.61（95% CI, 1.09 to 2.37），兩組CIN3 發生率的絕對差值為2.67/1000（95%CI，0.53-4.88）。在第48個月時，幹預組和對照組診斷診斷為CIN3 的患者均顯著更少，幹預組CIN3 的發生率為2.3/1000（95%CI，1.5-3.5，表2）。在第二輪篩查時，幹預組相比對照組診斷為CIN3 的風險比為0.42（95%CI，0.25-0.69），CIN3 發生率的絕對差值為-3.22（95%CI，-5.12～-1.48）。

表2. 48個月時的高級别CIN檢出率和累積檢出率

對比兩組患者的累積CIN3 發生率，兩組無顯著差異（圖2A）。相比于對照組，幹預組的累計發生率在研究第18個月和42個月時更高。本研究中，幹預組和對照組患者在48個月時接受了相似的幹預，即同時進行HPV和液基細胞學檢測，在試驗結束時（72個月），兩組的發生率相似。基線篩查HPV和液基細胞學檢測均為陰性的患者，48個月時各年齡組的CIN3 發生率，對照組顯著高于幹預組（表2）。幹預組對比對照組CIN3 的風險比為0.25（95%CI，0.13-0.48），CIN3 發生率的絕對差值為-4.03/1000（95%CI，-5.88～-2.41）。累積發生率曲線顯示基線時HPV陰性的女性相比于液基細胞學檢測陰性的女性，48個月時CIN3 的發生風險顯著更低，見下圖3A。

次要研究終點

與既往研究報道一緻，在第一輪篩查時，幹預組（HPV檢測）相比對照組，更高比例的患者診斷為CIN2 ，第一輪檢測時幹預組和對照組診斷為CIN2 的風險比為1.61（95% CI, 1.24 to 2.09），兩組CIN2 發生率的絕對差值為5.84/1000（95%CI，2.70-9.07）。在第48個月時，相比于對照組，幹預組診斷為CIN2 的患者均顯著更少，幹預組CIN2 的發生率為5.0/1000（95%CI，3.8-6.7，表2）。在第二輪篩查時，幹預組相比對照組診斷為CIN2 的風險比為0.47（95%CI，0.34-0.67），CIN3 發生率的絕對差值為-5.60（95%CI，-8.21～-3.13）。

對比兩組患者的累積CIN2 發生率，兩組無顯著差異（圖2B）。相比于對照組，幹預組的累計發生率在研究第18個月和42個月時更高。本研究中，幹預組和對照組患者在48個月時接受了相似的幹預，即同時進行HPV和液基細胞學檢測，在試驗結束時（72個月），兩組的發生率相似。基線篩查HPV和液基細胞學檢測均為陰性的患者，48個月時各年齡組的CIN2 發生率，對照組顯著高于幹預組（表2）。幹預組對比對照組CIN2 的風險比為0.36（95%CI，0.24-0.54），CIN2 發生率的絕對差值為-6.38/1000（95%CI，-8.91～-4.02）。累積發生率曲線顯示基線時HPV陰性的女性相比于液基細胞學檢測陰性的女性，48個月時CIN2 的發生風險顯著更低，見下圖3B。

圖2. 所有參加48個月随訪的幹預組和對照組女性CIN3 或CIN2 累積發生率對比

圖3. 基線HPV和液基細胞學檢測陰性，并參加48個月随訪的幹預組和對照組女性CIN3 或CIN2 累積發生率對比

在第一輪篩查時，幹預組推薦進行陰道鏡檢測的患者比例顯著高于對照組，幹預組和對照組分别為57.0[95%CI：52.5-61.9] vs 30.8[95%CI：27.5-34.5]；幹預組和對照組的絕對差值為26.2[95%CI：20.4-32.1]。然而，在第48個月時，幹預組各個年齡組患者推薦進行陰道鏡檢測的患者比例均顯著低于對照組，兩組分别為49.2 [95% CI, 45.0-53.7] vs 70.5 [95% CI, 65.5-75.8];兩組的絕對差值為: −21.3 [95%CI, −28.3 to −14.8]。兩組的累積推薦陰道鏡檢查率相似，幹預組和對照組分别為106.2[95%CI, 100.2-112.5] vs 101.5 [95%CI, 95.6-107.8]，絕對差值為4.7 [95%CI, −4.0 to 13.4]。

結論和讨論

本研究結果顯示，相比于在基線僅接受過液基細胞學檢測的女性，接受單純HPV而液基細胞學檢測的女性，在48個月時，診斷為CIN3 和CIN2 的女性顯著更少。基線時HPV陰性的女性相比于細胞學檢測陰性的女性，48個月時出現CIN3 和CIN2 的幾率更低。上述結果證實主要HPV病毒檢測相比于液基細胞學檢測可以更早、更準确的篩查宮頸腫瘤。後續需要進行更多的研究，以進一步評估這一篩查方案帶來的長期臨床獲益以及花費-性價比。