中國青年報客戶端訊（中青報·中青網記者王烨捷）北京時間3月30日淩晨，國家兒童醫學中心、複旦大學附屬兒科醫院消化科主任黃瑛教授團隊在JCR一區期刊、國際權威雜志《自然-遺傳學》（Nature Genetics）（影響因子27.6分）在線發表了其最新研究成果，該研究在國際上首次報道導緻慢性腸炎、關節炎、皮膚炎症等多系統自身炎症免疫性疾病的一種新型緻病基因SYK，開拓了極早發型炎症性腸病研究的新領域。

頗為暖心的是，這項研究起源于複旦兒科醫院對一名患兒的醫治。

2015年夏天，複旦兒科消化科收治了一名來自河南省的2月齡女童小洋洋，她在生後兩周即開始出現嚴重腹瀉，同時伴有肛瘘、關節炎、全身皮疹、反複發熱、營養不良等表現，經過臨床症狀、影像學、内鏡評估後最終确診為極早發型炎症性腸病。由于小洋洋起病早、臨床表現重、常規藥物治療效果欠佳，消化科主任黃瑛教授考慮小洋洋的疾病與單基因變異相關。

研究團隊對該患兒進行了免費全外顯子基因檢測，在51093個變異位點中未找到已知的緻病基因變異，但研究團隊在所有的變異位點中意外發現該患兒攜帶SYK基因de novo雜合突變。SYK基因編碼蛋白脾酪氨酸激酶（Syk），是免疫和炎症反應信号通路中關鍵蛋白，在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、特發性血小闆減少性紫癜等自身免疫性疾病中發揮重要作用，其小分子抑制劑已進入臨床試驗治療關節炎、特發性血小闆減少性紫癜等疾病。但在當時，并無該基因導緻極早發型炎症性腸病的報道。

兒童極早發型炎症性腸病（發病年齡<6歲）目前病因未明，常表現為反複腹瀉、便血、腹痛等，多伴有關節炎、皮膚改變等腸外表現，可合并出現原發性免疫缺陷病。目前遺傳因素被認為在該疾病中起重要作用，已報道近百種單基因突變導緻該病發生，但臨床上僅20~30%患者可通過基因檢測明确緻病基因，仍有大部分患兒未找到已知的緻病突變，這給臨床診療帶來極大挑戰。

為了驗證該突變的緻病性，消化科王琳博士在國家留學基金委資助下于2015-2017年間前往加拿大Hospital for Sick Children醫院進行博士聯合培養，在黃瑛教授和Aleixo Muise教授共同指導下從事該項研究。研究結果發現該患兒外周血、腸道黏膜組織中Syk磷酸化水平均有增加，體外細胞實驗證實該突變位點可産生Syk自身磷酸化，激活下遊ERK、JNK信号通路，導緻Th1和Th17型炎症細胞因子表達增多。

幾年下來，除小洋洋外，加拿大醫院也發現2例極早發型炎症性腸病患者攜帶有SYK基因突變，國際兒童早發炎症性腸病群體研究（The interNational Early Onset Pediatric IBD Cohort Study，NEOPICS）合作平台也鎖定到3名奧地利、英國的慢性腸炎患者同樣攜帶SYK基因突變，部分患者還伴有關節炎、皮膚改變、神經系統炎症及B細胞淋巴瘤等表現。對這5例患者的突變位點進行體外細胞水平驗證，同樣發現Syk自身磷酸化水平增強且下遊炎症因子表達增加。

華東師範大學生命科學學院的李大力教授是CRISPR/Cas9基因編輯技術的權威專家，是最先利用Cas9技術構建基因修飾大鼠和小鼠的研究者之一，黃瑛教授與李大力教授團隊合作，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術在五周左右的時間便成功地構建了模拟病人突變的小鼠模型，發現SYK突變小鼠能産生自發性關節炎表型，病變組織分析亦發現Syk自身磷酸化水平增加，突變小鼠體内破骨細胞産生多且存在免疫細胞比例失衡；采用Syk小分子抑制劑幹預或移植野生型小鼠骨髓，可減輕突變小鼠的關節病變損壞程度。

李大力教授說：“據我們所知，這是目前國際上第一個模拟人類突變能導緻小鼠産生自發關節炎的模型，對于關節炎發生的機制和後期藥物研發有重要意義。”

該項研究是由中國、加拿大、英國、奧地利、以色列等國内外團隊合作、曆時5年的研究成果。在“玖久專項基金”及加拿大Aleixo Muise教授的愛心資助下，小洋洋接受了免費營養治療，并獲得住院費用的減免。

複旦大學附屬兒科醫院消化科黃瑛教授、華東師範大學生命科學學院李大力教授和多倫多大學Hospital for Sick Children醫院Aleixo Muise教授為該論文通訊作者。複旦大學附屬兒科醫院消化科王琳博士、牛津大學John Radcliffe醫院Dominik Aschenbrenner博士後、華東師範大學生命科學學院曾之揚博士為本文共同第一作者。

來源：中國青年報客戶端