fda的風雲史?紐約2021年6月1日 /美通社/ -- 萬春醫藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發新型免疫抗腫瘤療法的全球性制藥公司，今日宣布公司核心産品“注射用普那布林濃溶液”的新藥上市申請（NDA）已正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理（NDA215340），本次申請的适應症是用于化療導緻的重度中性粒細胞減少症（CIN）；同時，普那布林被FDA納入“優先審評”（Priority review），下面我們就來聊聊關于fda的風雲史?接下來我們就一起去了解一下吧!

fda的風雲史

紐約2021年6月1日 /美通社/ -- 萬春醫藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發新型免疫抗腫瘤療法的全球性制藥公司，今日宣布公司核心産品“注射用普那布林濃溶液”的新藥上市申請（NDA）已正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理（NDA215340），本次申請的适應症是用于化療導緻的重度中性粒細胞減少症（CIN）；同時，普那布林被FDA納入“優先審評”（Priority review）。

優先審評通常适用于能明顯改善重大疾病的治療、預防或診斷的在研療法。此前，普那布林已于2020年9月獲得中、美藥監機構授予的“突破性治療品種”“突破性療法認定”（BTD），該認定旨在加快潛在新藥的開發和審評。一般來說，FDA的“優先審評”将新藥NDA的上市标準審評時間從受理之日起的10個月縮短至6個月。根據處方藥企業付費法案【注1】，FDA将在2021年11月30日前完成對普那布林該NDA的審查。

此前不久，萬春醫藥基于普那布林的國際多中心III期臨床試驗PROTECTIVE-2研究結果，同步向中、美藥監機構提交了NDA，申請将普那布林與聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子聯合應用，用于成年非髓性惡性腫瘤患者化療導緻的中性粒細胞減少症（CIN）。根據PROTECTIVE-2研究公布的結果，在CIN的預防方面，普那布林與培非格司亭的聯合治療顯著優于當前的培非格司亭單藥标準治療，該項關鍵臨床研究在主要和所有關鍵次要終點方面均都達到優效性。

聯合治療開創了CIN預防的新紀元

無論是在一線還是後線治療，化療依然是當前的癌症标準治療方案中不可或缺的組成部分。CIN是化療最常見的副作用之一，其發生與化療直接殺傷人體細胞（腫瘤細胞或正常細胞）的作用機制有關，是化療損害造血系統後出現的共性問題，與癌症類型無關。CIN不僅能夠引發直接威脅患者生命的感染，還能夠導緻化療相對劑量強度（RDI）的降低，進而影響化療獲益導緻生存期縮短。臨床不良結局的發生率與CIN的嚴重程度（重度）和持續時間密切相關。

1.突破性：普那布林與培非格司亭聯合治療以完全避免重度CIN發生為治療目标，與以縮短重度中性粒細胞持續時間（DSN）為目标的G-SCF标準治療相比，是一種質的突破，是CIN适應症治療上自1991年Neupogen獲批以來又一個重要的裡程碑事件。而DSN=0則代表了該類CIN治療的最終極目标，标志着治療獲益最大化，也同時代表徹底消除與重度CIN相關的臨床不良結局發生的可能性。監管部門和行業專家認為：與CIN治療傳統的DSN終點相比，DSN=0的百分比改善具有更高的臨床價值，并且在現有治療背景下也更為敏感。

2.優效性：作為CIN适應症現有的标準治療，培非格司亭并未完全滿足臨床需求，Protective 2的研究結果顯示，與标準治療相比，普那布林與培非格司亭聯合治療在主要終點和所有的關鍵次要終點都達到了優效性，顯著填補了臨床需求的空白。

主要終點（第一周期中未發生4級中性粒細胞減少症的患者百分比）：

• 聯合治療組31.5%Vs單藥治療組13.6%，CI：17.90 [7.13，28.66]，p=0.0015。

關鍵次要終點：

• 第1周期第1-8天的DSN（ANC＜0.5×10⁹/L）：聯合治療組（1.1天）比單藥治療組（1.8天）更短，p=0.0065 (證明普那布林在化療後前8天早期起效)；
• 第1周期平均ANC最小值（×10⁹/L）：聯合治療組（0.538）比單藥治療組（0.308）更高，p=0.0002；
• 第1周期未發生3級和4級中性粒細胞減少症的患者百分比：聯合治療組（20.7%）比單藥治療組（4.6%）更高，p=0.0003；
• 第1周期的DSN：聯合治療組比單藥治療組更短，p=0.03。

探索性終點 - 第1周期嚴重中性粒細胞減少症的持續時間（PN, ANC<0.1×109/L）：

• 發生PN的患者比例：聯合治療組（21.6%）比單藥治療組（46.4%）更低，p=0.0001；
• PN的持續時間：聯合治療組（0.34天）比單藥治療組（0.63天）更低，p=0.0004；

3. 安全性：與單藥治療相比，聯合治療不僅沒有增加額外的毒性，反而将4級安全性事件發生率降低了許多，真正起到了增效減毒的作用。聯合治療安全性事件的嚴重程度在整體上也呈現出從高級别向低級别轉換的趨勢。在耐受性方面，聯合治療整體耐受性良好，在骨痛、血小闆減少和生活質量等多個方面顯示出有臨床意義的改善的趨勢。

4級AE發生率：聯合治療組（58.6%）比單藥治療組（80.0%）更低，p=0.0006；

更值得關注的是，普那布林作為全球首個能夠刺激樹突狀細胞成熟，增強抗原遞呈，T細胞活化的免疫小分子藥物，有望成為繼PD-1/L1之後又一重磅級免疫抗腫瘤基石性藥物。普那布林與PD-1/L1 CTLA-4/傳統的放化療聯用，可以增強抗原生成并将抗原遞呈給T細胞，共同構成全周期調控腫瘤免疫的“超級雞尾酒療法”。該治療方案的多項國際多中心臨床試驗正在籌劃和進行中，最新的數據将于近期在ASCO年會上公布。

普那布林在作用機制、時間、特點以及激活免疫方面的獨特性，使其同時被中國和美國認定為具有“突破性”的CIN治療藥物。有理由相信，普那布林将不僅在CIN治療方面帶來了“0”的突破，還将通過與化療和/或腫瘤免疫治療聯合應用帶來更大的突破。

萬春醫藥CEO兼首席科學家黃岚博士表示：“我們很高興FDA接受了普那布林的首個适應症NDA，并且授予了‘優先審評’資格，這是我們在2021年的關鍵裡程牌之一。本次NDA提交是萬春醫藥多年創新和努力的結果，研究證實普那布林聯合G-CSF将為沿用多年的标準治療帶來全新的改善，極大滿足現有醫療需求，進一步減輕化療患者的CIN負擔，這是自G-CSF批準近30年來的CIN療效提高的首次創舉。由于CIN可能導緻RDI降低并引發危及生命的感染，因此我們希望普那布林能夠提高患者對化療的耐受性，進而提高癌症治療的成功率。”

【注1】《處方藥企業付費法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）由美國國會于1992年制定。FDA将就每一項申請設置一個審批截止日期，即PDUFA 日期，在此時間之前FDA必須做出其審評決定。該法案在加快藥品審評審批方面發揮了重要的作用。

本文源自美通社