兒童濕疹(特應性皮炎)是一種常見疾病。濕疹(特應性皮炎)患者通常有瘙癢皮疹、血IgE增高等。規範的保濕、皮膚外用激素抗炎等治療後通常好轉。但是,很少數的兒童病情嚴重,血IgE特别高,治療反應不佳。這是怎麼回事呢?
當常見病診療不滿意時,可能需要想到罕見病
其實他們得的并非常見的濕疹。而是以IgE增高為主要特征的遺傳性免疫缺陷綜合征。它曾經被命名為“Job綜合征”。這緣于《聖經》人物約伯的相關記述:“于是撒但就從耶和華面前退去,擊打約伯,使他從腳掌到頭頂都長滿了毒瘡”(約伯記,第2章第7節)。
後來發現本病伴有血清lgE水平升高,所以被命名為:高免疫球蛋白E-複發性感染綜合征(hyperimmunoglobulin E, recurrent infection syndrome, HIES)。
目前認為,它是由Janus激酶-STAT信号通路(Janus activated kinase -signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)裡的信号轉導及轉錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)存在缺陷。所以也可以命名為STAT3缺陷病。
STAT3缺陷病有三個主要臨床征象:
1,反複的(寒冷)皮膚膿腫;
2,反複的肺炎及其他部位感染;
3,高IgE(常常≥正常上限10倍)
很少數的IgE增高是罕見病所緻
一,高IgE綜合征常見嗎?罕見疾病,确切的患病率不清楚。估計有10萬之0.2~1。男女沒有區别,非洲裔、亞裔及高加索族裔都有報道。
二,高IgE綜合征的發病機制?JAK-STAT通路的缺陷導緻T輔助細胞(T helper cell, Th)17的分化和功能受損。但現在還不清楚具體是如何同時引起發生易感染傾向、皮膚病、骨骼疾病及免疫疾病。
血清中IgE水平升高很可能是疾病的伴發異常,而非發病機制的核心。目前認為該病患者的幹擾素-γ的生成或調節缺陷促使IgE水平升高。
三,高IgE綜合征的症狀與體征該病可以引起多系統病變:
1,皮膚:始于出生後的最初幾周内,為丘疹膿疱性且常結痂的皮疹,始發于面部和頭皮,并向軀幹上部/肩部和臀部蔓延。該皮疹會進展為濕疹樣、膿疱化且嚴重瘙癢的皮疹,類似于特應性皮炎。皮疹彌漫性分布,并可能産生苔藓樣變。
膿疱等感染竈是「寒冷」樣該病。一般的感染會引發局部皮膚溫度增高,有溫熱感;但該類病人的皮膚感染竈的局部溫度并不增高。
2,呼吸道感染:常有嚴重感染,但卻不發熱、感覺良好。
①慢性上氣道感染伴持續和/或反複發作的鼻窦炎、化膿性中耳炎,以及乳突炎;
②肺部感染反複發作,并可危及生命;常并發支氣管擴張、肺空洞/大泡、肺結節、支氣管胸膜瘘等肺結構性病變。這種肺結構病變又易帶來真菌、非結核性分枝杆菌等機會性感染。
3,易感染傾向:最常見金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、流感嗜血杆菌、A組和B組鍊球菌、革蘭氏陰性病原體(如假單胞菌屬)、其他真菌。
金黃色葡萄球菌:皮膚和肺部;
白色假絲酵母菌:口腔、陰道和指甲。
肺部最常見:金黃色葡萄球菌、流感嗜血杆菌;
4,特殊面容:很有意思的是,該病患者之間的面容相似度超過了患者與家人之間的相似度;
最具特征性的表現是鼻翼增寬(寬鼻底)和鼻梁增寬。其他特征包括額頭突出(前額隆起)、眼外眦距離增大及眼深凹。在嬰兒時期,即可以觀察到突出的前額、下唇和寬闊的鼻子;
患者面部和耳鼻的軟組織顯著增厚,使皮膚外觀呈面團質地,常被稱為“粗陋面容”;該特征在80%-100%的患者中明顯,并且随年齡增長而愈加突出;往往出生時沒有,2-5歲時開始軟組織增厚,在青春期後尤為突出;
粗陋面容,摘自參考2
5,骨骼異常:骨骼、牙齒異常,并出現生長發育遲滞;
①常見乳牙滞留,導緻形成雙排齒;
②骨質疏松,易發生輕微骨折;
③脊柱側凸;可見關節過度伸展。
6,淋巴瘤風險增加。
7,神經系統異常:腦部病變,導緻認知技能、視覺-感知技能、工作記憶等相對較差;
8,血管異常:有先天性異常、獲得性異常。動脈瘤、假性動脈瘤和血管炎。冠狀動脈的異常包括纡曲、擴張及局部動脈瘤。這可能帶來嚴重并發症,甚至死亡。
血管異常可能導緻猝死
四,高IgE綜合征的實驗室改變最常見血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細胞增多;
1,IgE:常處于1000U/mL~50000U/mL;但也有低于或高于者。血清IgE水平與疾病的嚴重程度無關。在嬰兒期,患者的IgE水平可能極高。IgE的水平可能随着時間的推移保持穩定或下降,部分成年HIES患者的IgE水平可趨于正常。
2, 嗜酸性粒細胞計數:常在即将發生急性感染時升高。
3,其他:總IgG、IgM和IgA水平升高;補體正常;部分IgD增高等等。
五,高IgE綜合征的診斷與鑒别診斷導緻血IgE增高的病因有很多。因此,需要通過症狀、體征和實驗室檢測,最終明确為STAT3突變所緻。患者的臨床特征越符合,則越可能是STAT3突變相關:
- 典型面容
- 内部器官組織膿腫
- 嚴重感染
- 肺大泡
- 指(趾)甲和皮膚黏膜假絲酵母菌病
- 脊柱側凸
- 骨折
醫生在診斷時,需積極跟其他引起IgE增高的疾病鑒别。隻有這樣才能減少誤診和漏診。
1,濕疹(特應性皮炎):都有劇烈瘙癢、IgE增高。但特應性皮炎更容易有食物過敏;而高IgE綜合征則常見有機會性感染、易見嚴重感染、器官膿腫;且有特殊面容、脊柱側凸、骨折。
2,胞質分裂作用因子8(Dedicator of Cytokinesis number 8 ,DOCK8 )缺陷:曾經有些醫生把它歸入高IgE綜合征的另一類型。因為跟STAT3突變所緻的臨床特征很相似。如下臨床特征可能有區别:
①DOCK8 缺陷者有肝損傷。且更常見惡性腫瘤、頻繁上呼吸道感染、皮膚的病毒感染、更突出的嗜酸性粒細胞增多。它跟特應性皮炎很相似;且易有嚴重食物過敏。
②STAT3突變則更常見肺結構性病變、乳牙殘存、微小創傷的骨折,相對不易有嚴重特應性皮炎、無嚴重食物過敏。且有其獨有的:新生兒膿皮、特殊面容。
3,酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2 gene ,TyK2)缺陷:TyK2是JAK激酶家族的成員。STAT3和TyK2的缺陷均導緻Th17功能受損。因此TyK2缺陷也曾被歸入高IgE綜合征。但它似乎更少見,且臨床特征也跟STAT3突變者有區别。TyK2缺陷也易有特應性皮炎,更常見皮膚的病毒感染。
4,葡萄糖磷酸變位酶3(Phosphoglucomutase 3,PGM3)缺陷:存在IgE升高、濕疹、反複呼吸道感染、肺炎、假絲酵母菌病和膿腫。它還帶來骨髓衰竭、中性粒細胞數下降。但它沒有特殊面容。
5,鋅指紋341基因(ZNF341)異常:ZNF341基因編碼了轉錄調節因子來調控STAT3表達。這是最新發現的引起高IgE的基因異常。其特征還不了解。
6,濕疹血小闆減少伴免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS):WAS患者有血小闆減少、血小闆體積減小并可能出現瘀斑。除此之外,膿腫在WAS患者中不常見、也不會有特殊面容。
7,嚴重聯合免疫缺陷病:這是一大類疾病的組合。它們有易感染,也可以IgE增高;如行流式細胞術通常顯示T細胞數量明顯減少。
高IgE綜合征病人更易有肺大泡、特殊面容、骨骼異常等,摘自參考1
六,高IgE綜合征的治療目前并無高質量的前瞻性随機對照試驗來支持我們的診療措施。更多是基于觀察性數據和臨床經驗。
1,皮膚病:濕疹樣皮炎的治療與特應性皮炎的治療相似。但不宜全身用激素、環孢素;皮膚外用鈣調磷酸酶抑制劑及光照療法。
2,預防性使用抗菌藥物:預防性使用複方磺胺甲噁唑。它可有效預防皮膚葡萄球菌感染(包括膿腫)、鼻窦炎、中耳炎,還可能預防肺炎。這點跟跟慢性肉芽腫病患者相似。而預防性抗真菌方案可參看HIV患者。
3,感染的治療:深部細菌性感染應采用全身性抗生素積極治療,也可能需要外科手術引流,且臨床醫生應警惕發生骨髓炎。口服和外用抗真菌藥物對慢性皮膚黏膜假絲酵母菌感染有效。
4,控制肺部并發症:大面積、持續的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺葉切除進行治療。但該情況很少見。或許跟預防性抗菌治療減少肺部并發症有關。
5,免疫調節治療:重組人幹擾素-γ治療可能有益。但缺乏高質量的前瞻性随機對照試驗支持。靜脈用大量免疫球蛋白治療的益處也不肯定,除非有免疫球蛋白或IgG亞型水平降低且對蛋白和/或多糖抗原的抗體反應下降。
6,針對骨骼的治療:雙磷酸鹽可以改善骨密度,但尚不肯定是否減少骨折風險。補鈣、維生素D也類似。
7,骨髓移植:可能改善患者的長期預後。但需要更高質量臨床試驗來協助判斷。
七,生活上的注意事項減少感染風險是關鍵。因此減少去有感染性疾病高風險地區、勤快洗手、保證潔淨的食物、飲水等有益。能否從疫苗接種裡獲益?這還不清楚。但通常建議避免接種減毒活疫苗。
參考資料:
1,Primary Immunodeficiency Diseases :Definition, Diagnosis, and Management(第2版)
2,Uptodate臨床顧問
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