自身免疫疾病（AID）是機體自身免疫紊亂，對自身抗原産生免疫反應，導緻自身組織損傷的慢性炎性疾病，其特點是激活免疫系統，改變機體免疫狀态，活化T細胞和産生自身抗體。AID多發于育齡期女性，妊娠期常見的AID包括：系統性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂綜合征（APS)、未分化結締組織病(UCTD)、類風濕性關節炎(RA)、原發性幹燥綜合征（pSS）。自身免疫異常能夠影響女性生育能力和妊娠結局，妊娠也能夠影響自身免疫疾病的病情，故孕前、妊娠期及産後控制疾病狀态十分重要。

腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是多種AID免疫調節網絡的中樞環節，是炎症的早期啟動和調節因子，在級聯反應和複雜調節網絡中控制慢性炎症反應的發生和預後。

TNF-α在妊娠期常見的AID包括：系統性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂綜合征（APS)、未分化結締組織病(UCTD)、類風濕性關節炎(RA)、原發性幹燥綜合征（pSS），炎症性腸病（IBD）、強直性脊柱炎（AS)、銀屑病（PsO）的發病機制中極為關鍵。

自身免疫異常能影響女性的生育能力及妊娠結局，同時妊娠也能夠影響疾病病情，故孕前、妊娠期及産後應積極控制疾病病情，臨床上通常應用抗炎藥物和/或免疫抑制劑，如腫瘤壞死因子抑制劑（TNF-αi）。

TNF-α與生理妊娠

TNF-α主要有兩種形式，即相對分子質量為17 000的分泌狀态可溶性TNF和相對分子質量為26 000的跨膜型TNF。TNF-α通過與細胞表面受體(TNF-R)相結合來實現其生物學功能。TNF-R存在兩種類型：TNF-R1和TNF-R2，均屬于Ⅰ型跨膜蛋白，介導不同的生物學效應。TNF-R1含有腫瘤壞死因子受體相關死亡結構域（TRADD），TNF-α與TNF-R1結合後，能夠募集受體相關蛋白1（RIP1）、腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2)，形成複合物Ⅰ，激活應激活化蛋白激酶(SAPK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子(NF)信号通路，調控促炎分子和抗凋亡蛋白的表達發揮促炎作用；另一方面TRADD募集Fas相關死亡結構域、RIP1形成複合物Ⅱ，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，發揮促進細胞凋亡作用。而TNF-R2胞内區沒有死亡結構域，但TNF-R2能夠募集TRAF2，激活SAPK/JNK、NF-κB通路，發揮抗炎作用。TNF-R2能夠與TNF-R1競争TRAF 2和抗凋亡蛋白，促進細胞凋亡。

妊娠可被看作半同種異源的胚胎植入母體子宮，而不被母體免疫系統排斥的過程。Th1、Th2、Th17、調節性T細胞(Treg)等不同T細胞亞群對免疫應答起重要調節作用，促進形成母-胎免疫耐受。正常妊娠Th1/Th2、Treg /Th17平衡向Th2、Treg方向移動，Th1型細胞因子（TNF-α、IL-12、INF-γ）産生受到抑制，Th2型細胞因子（IL-4、IL-10）産生增加，産後這種細胞平衡向妊娠前狀态移動。

TNF-α及其受體在人類子宮内膜、蛻膜和胎盤的多種細胞表達，子宮内膜TNF-α水平從增殖期開始增加，增殖後期、分泌期的子宮内膜和妊娠早期蛻膜中持續在較高水平；妊娠晚期，滋養細胞TNF-α表達幾乎消失。TNF-α能夠抑制滋養細胞合體化，減少β-人絨毛膜促性腺激素(hCG)分泌，增加滋養細胞凋亡、脫落，抑制增殖和浸潤；促進胚胎植入、參與絨毛外滋養細胞對螺旋動脈重塑，以及胚胎發育中的細胞程序性凋亡。

TNF-α與AID合并妊娠

AID的炎症狀态與妊娠生理變化相互影響，妊娠期随着Th1/Th2、Treg/Th17平衡向Th2、Treg方向移動，以Th1型細胞因子為主導的AID多表現為病情緩解，如RA、橋本甲狀腺炎、多發性硬化、I型糖尿病等；以Th2型細胞因子為主導的AID多表現為病情加重，如SLE等。

妊娠過程中激素變化，如孕激素、糖皮質激素的增加能降低TNF-α的生物合成與釋放而AID引起母體TNF-α異常升高（TNF-α水平超過正常孕齡期婦女蛻膜或外周血1倍标準差），能夠改變胎盤的細胞因子分泌譜，上調蛻膜T細胞IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-17的表達；TNF-α能夠激活胎盤内源性凝血反應形成血栓，提高補體C3的自動激活速率，由補體和凝血激活介導的胚胎植入位置蛻膜炎症反應可導緻妊娠失敗；TNF-α異常升高通常提示絨毛膜羊膜炎、複發性流産、子痫前期或早産等妊娠合并症病。

TNF-α與AID

1. TNF-α與SLE

SLE是免疫複合物沉積和/或自身抗體介導的組織損傷。TNF-α基因多态性與SLE易感性、臨床表現均存在相關性，TNF-α雖參與SLE炎症反應，但患者TNF-α水平可與健康人無明顯差異。TNF-α升高通常與SLE活動相關，反映器官損害。

2. TNF-α與APS

APS在産科通常表現為抗磷脂（aPL）抗體陽性、動靜脈血栓和病理妊娠，aPL抗體能夠作用于蛻膜，誘導補體C5激活，引起下遊TNF-α水平升高，介導蛻膜及滋養細胞的炎症損傷。

3. TNF-α與RA

TNF-α是RA病理生理變化的主要推動因素，關節腔滑膜襯裡下層中活化的巨噬樣細胞是TNF-α的主要來源，滑液中巨噬樣細胞數量和TNF-α的濃度與病情嚴重、臨床膝關節疼痛評分相關。TNF-α可以誘導内皮細胞表達黏附分子（ICAMs）和血管内皮生長因子(VEGF)，促進中心粒細胞侵襲、滲透，引發局部的炎症反應和促進血管翳的生成；活化破骨細胞、滑膜細胞和軟骨細胞，産生基質金屬蛋白酶、膠原酶、基膜溶解酶及前列腺素E2，引起骨質侵蝕、關節炎症和軟骨破壞；TNF-α還可促使滑膜細胞、巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞持續産生IL-1β、IL-6和TNF-α，加重組織損傷。

4. TNF-α與UCTD

UCTD具有系統性自身免疫症狀和體征，但不符合已确定的AID診斷。UCTD患者通常處于Th1、Th17細胞優勢為特征的炎症免疫狀态，以IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、IFN-γ和TNF-α等升高為表現。

5. TNF-α與pSS

pSS常累及外分泌腺，出現口眼幹症狀，産生多種自身抗體，如抗SSA、抗SSB抗體等。TNF-α不是pSS發病機制中的關鍵細胞因子。

6. TNF-α與IBD

TNF-α在IBD中通過影響T細胞與B細胞功能，介導疾病發生，主要以旁分泌和自分泌的方式在局部發揮作用。TNF-α能夠介導中性粒細胞和單核細胞的趨化、增加内皮細胞表達ICAMs，誘導局部血管生成，募集T細胞到炎症腸道，激活固有層内的巨噬細胞，進一步分泌TNF-α及其他炎症因子，增強、放大炎症反應，并在IL-6參與下, TNF-α誘導凝血酶形成同時抑制纖溶酶原激活抑制劑-1的合成，誘導組織因子在内皮損傷部位釋放，激活外源性凝血途徑，使黏膜小血管在炎症基礎上形成微血栓造成微循環障礙。

7. TNF-α與AS

AS病理機制尚不明确，但TNF-α和IL-23/IL-17軸在其中發揮重要作用。TNF-α在促進骨質破環和抑制骨生成中極為關鍵，IL-6作為TNF-α的下遊因子，參與骨質破壞和炎性反應。

8. TNF-α與PsO

PsO主要由Th17、Th1介導，特點是角質形成細胞異常增生，巨噬細胞和角質細胞中TNF-α表達升高，樹突細胞、T細胞浸潤和受累表皮血管内皮及血管周圍細胞的TNF受體表達增加。樹突細胞分泌TNF-α、IL-12和IL-23，激活Th1、Th17和Th22。TNF-α和IL-17聯合作用于角質形成細胞，一方面可誘導角質形成細胞表達ICAMs，募集中性粒細胞和淋巴細胞；另一方面，誘導角質形成細胞産生IL-8，夠刺激其自身增殖，趨化并活化中性粒細胞，炎症細胞在受累局部浸潤活化，生成更多TNF-α及趨化因子，釋放炎症介質，增強下遊炎症反應。

TNF-αi分類概述

TNF-αi是被美國FDA評為B類藥物的生物制劑，具有良好的妊娠耐受性。目前已有５種TNF-αi被批準上市：英夫利昔單抗（infliximab,IFX；RemicadeTM，類克）、依那西普（Etanercept，ETA；EnbrelTM，恩利)、阿達木單抗（Adalimumab,ADA；HumiraTM，修美樂）、賽妥珠單抗（Certolizumab pegol,CZP，CimziaTM）和戈利木單抗（Golimumab，GOL，SimponiTM），國内常見的益賽普、強克均為ETA的仿制藥，幾種藥物均能夠特異性結合TNF-α，使其喪失生物活性。幾種藥物的分子結構、半衰期、标準劑量、用藥方式等特點具體見表。

妊娠早期胎盤功能不全，幾乎無IgG進入胎兒；妊娠13~14周胎盤開始表達新生兒Fc受體（FcRn），FcRn可通過與IgG的Fc片段結合，主動轉運IgG穿越胎盤屏障；妊娠中、晚期轉運IgG能力升高，妊娠22~26周，轉運速度顯著增加，在妊娠晚期胎兒體内IgG達到或超過母體水平，IgG在嬰兒體内半衰期可達至48 d。

IFX、ETA和ADA均為IgG1，可主動轉運通過胎盤，妊娠17~22周，臍血中藥物濃度為母體水平的5%~10%；重組蛋白ETA雖然具有IgG1-Fc片段，能通過胎盤轉運，但轉運較IFX和ADA少；CZP由于缺乏Fc片段，故不能通過上述機制轉運；尚無人GOL經胎盤轉運的相關報道，但可認為與ADA相似，藥物分娩時臍血濃度見表。妊娠晚期胎兒宮内ADA、IFX暴露後，嬰兒體内藥物清除平均需要4個月、7.3個月。

孕前、妊娠期及産後應用

除GOL無足夠數據支持外，IFX、ADA、CZP和ETA均可應用于孕前、妊娠期（B級證據）。為避免胎兒宮内暴露（臍血中無藥物檢出），ETA、ADA用至妊娠中期、IFX至妊娠16周，CZP至妊娠晚期；如有持續用藥指征，需繼續應用IFX、ETA或ADA，新生兒須在出生後7~12個月内避免活疫苗接種。

孕前應用安全性

TNF-αi能提高TNF-α/IL-10比值升高的複發性流産患者的活産率，并提高輔助生殖反複種植失敗患者的臨床妊娠、活産率；另有動物實驗提示，TNF-αi能降低生殖系統炎症對胚胎的毒害作用c。暫未見TNF-αi對女性生育能力、生殖系統産生不良影響的報道。

對妊娠結局的影響

AID患者（IBD、RA、AS和PsO等）在妊娠期應用TNF-αi與未用藥患者相比，發生早産、自發性流産、妊娠期高血壓疾病、出生缺陷、低出生體質量、活産率方面均無明顯差異。

藥物對後代的影響

TNF-αi對新生兒過敏反應、濕疹、生長發育及運動系統發育沒有明顯影響，且長期随訪（平均47個月）顯示不增加新生兒的短期、長期的感染風險。由于TNF-αi的免疫抑制性質，宮内暴露的新生兒須在出生後7~12個月内避免活疫苗接種。

哺乳期安全性

5種藥物均可在哺乳期使用（D級證據），IFX、CZP在乳汁中幾乎無檢出，ETA、ADA乳汁中含量分别為3.5~7.5 μg/L、31 μg/L，但在新生兒血漿中無法檢出藥物。

TNF-αi與腫瘤發生

TNF-αi作為免疫抑制劑，可能對患者的腫瘤發生存在影響，應用TNF-αi（IFX、ADA、ETA）超過4周，不增加腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）的發生風險；非黑色素瘤皮膚癌的發生率增加2.2倍，并且發生風險随TNF-αi劑量增加而升高。

用藥禁忌證與危害

應用TNF-αi可能帶來不良反應及風險，如引起注射部位反應或輸液反應；可能引發産生自身抗體和抗藥物抗體、藥物誘導的狼瘡樣綜合征以及脫髓鞘病變等。TNF-αi增加母體感染，用藥前應進行結核、乙型肝炎病毒感染篩查，除外活動性感染；IFX可能造成充血性心力衰竭患者病情惡化，紐約心髒病協會（NYHA）建議心功能Ⅲ、Ⅳ級禁用IFX。

生殖中心介紹

山西省婦幼保健院（山西省兒童醫院）生殖醫學中心創建于2003年，曆經19載風雨春秋，經過幾代人的共同努力，尤其是伴随着近幾年生殖醫學技術的高速發展，已發展成為集醫療、教學、科研于一體，技術力量雄厚、學科特色鮮明的生殖專科治療中心，并使本中心一直處于山西省生殖醫學界的領先地位，同時也是華北地區規模最大的生殖醫學中心之一。我中心被國家衛生部批準開展常規試管嬰兒技術、卵胞漿内單精子注射試管嬰兒技術、胚胎植入前遺傳學診斷試管嬰兒技術、供精人工授精技術等，是全國被批準開展上述全部技術的少數醫院之一，是山西省唯一一家可同時開展第一代、第二代、第三代“試管嬰兒”技術的專業醫療機構。每年可完成7500餘例試管嬰兒周期，截止目前20000多名試管寶寶出生，為無數不孕家庭帶來歡樂。

中心成立以來，經過幾代人的辛勤耕耘與經驗積澱，學科隊伍不斷發展壯大，臨床醫療成績日益顯著，尤其是自2011年起，在海歸博士武學清主任的帶領下，不斷進行技術革新，填補了山西省生殖醫學領域的多項空白：2011年全國首家開展卵胞漿内形态選擇單精子顯微注射受精試管嬰兒誕生；2012年于我省首家開展胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）技術，并于2013年初成功分娩健康嬰兒；2013年5月我省首例冷凍睾丸組織“試管嬰兒”分娩；同年，山西省首例卵子冷凍試管嬰兒成功；2014年我中心率先成為國家衛生計生委全國首批批準的具有胚胎植入前遺傳學篩查資質的13家中心之一；2015年山西省首例胚胎植入前篩選（PGS）試管嬰兒在中心成功；2018年5月山西省首例阻斷多囊腎遺傳基因嬰兒出生。目前，中心每月可完成試管嬰兒600周期以上，在場地、儀器設備、技術種類、技術力量和成功率上位居國内領先水平，連續三年臨床妊娠率可達55%以上，綜合技術居國内領先水平。

在全科同仁風雨同舟、共同努力下，中心已發展成為實力雄厚、人員精幹、結構合理、專業完善的臨床平台學科。現有專業技術人員共126人，其中高級職稱20人，博士後4人，博士22人，碩士22人，歸國留學6人。中國工程院郭應祿院士擔任中心名譽主任，并成立郭應祿院士及中國科學院劉以訓院士兩個院士工作站，同時與國内外多所著名大學及研究中心建立了長期合作關系。中心以開展業務為依據分為婦科生殖組、婦科手術組、男科、中醫組、遺傳組、免疫組及胚胎組。擁有包括Storz宮腹腔鏡、Olympus宮腔鏡、萊卡手術顯微鏡、Nikon卵胞漿内單精子顯微注射系統、輔助孵化系統、48台CO2培養箱、Time-laps，紡錘體觀察儀等國際一流設備。中心已發展成為山西省首家從不孕不育檢查、治療、輔助生殖技術到妊娠相關并發症處置以及産前診斷等一系列與生殖相關的綜合技術平台。

常規診療項目

女性不孕症的診治；男性不育症的診治；複發性流産的診治；多囊卵巢綜合征、月經失調、高泌乳素血症等女性生殖内分泌疾病的診治；孕前咨詢和檢查；女性生育能力評估

輔助生殖技術

夫精人工授精（AIH）；體外受精-胚胎移植（IVF-ET，“試管嬰兒”）；供精體外受精-胚胎移植（供精“試管嬰兒”）；卵胞漿内單精子顯微注射（ICSI，第二代“試管嬰兒”）；睾丸穿刺取精-卵胞漿内單精子顯微注射（TESA -ICSI）；胚胎冷凍及複蘇；精子冷凍及複蘇；胚胎植入前遺傳學檢測（PGT，第三代“試管嬰兒”）

特色診療項目

複發性流産專家門診（複發性流産系列檢查和保胎治療）；子宮内膜着床窗檢測（針對胚胎反複着床失敗的患者，排查子宮内膜因素）；薄型子宮内膜、胚胎反複着床失敗患者的宮腔灌注治療

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