結核病是導緻全球發病率和死亡率的主要原因之一，且存在治療不充分的現象。目前結核病的治療主要是要求患者長期堅持複雜且難以耐受甚至無效的多藥治療方案，大多數患者即使治愈，也會留下支氣管擴張和纖維化等後遺症。這些後遺症不僅會損害肺功能，還會增加長期死亡率的風險。

近年來，研究者對宿主導向治療（host⁃directed therapy, HDT）——一種新的有效的結核病的輔助治療方法越來越感興趣。作為宿主免疫反應的調節劑，這些治療方法可通過減少肺部炎症、改善病竈藥物滲透率和誘導吞噬細胞中的抗菌活性來保護肺部、提高長期存活率和縮短治療持續時間。盡管HDT有很多優點，但很少經過臨床測試，因此如何評估它們的最佳效果仍然存在許多問題。

因此，美國耶魯大學公共衛生學院的Wallis教授團隊日前在Lancet雜志上發表了一項研究，旨在評估CC-11050、依維莫司、金諾芬和維生素D(麥角鈣化醇)四種宿主導向輔助治療藥物在難治性肺結核患者中的安全性和初步療效。

研究方法

本研究為一項前瞻性、開放性、随機對照2期研究，研究人員在南非的三個臨床地點招募了肺結核患者，将符合條件的患者随機分配（1：1：1：1：1），每組10人，分别接受4種口服宿主導向治療藥物結合标準結核病治療或者單純标準結核病治療（對照組）。宿主導向治療藥物為CC-11050（200mg，每日2次，與食物同服；第1~112d）；依維莫司（0.5 mg/d；第1~112d）；金諾芬（3 mg/d，共7劑，然後6 mg/d；第1~112d）；麥角鈣化醇（第1天為5 mg，第28天和第56天為2.5 mg）。

主要結局是210天時4種宿主導向治療藥物的安全性和耐受性。次要初步療效結局是在第56天、180天和540天通過肺活量測定痰微生物（第56天的培養狀況和穩定培養轉換至180天的風險比）和肺功能（FEV1和用力肺活量[FVC]）的治療效果。

研究結果

➤11例發生嚴重不良事件，其中3例可能與宿主導向治療有關：（1）一名金諾芬受試者在進入研究53天後出現血小闆減少症，停藥後，血小闆減少症在沒有任何用藥的情況下得到緩解；（2）另一位金諾芬受試者在進入研究2周後出現急性胃腸炎，随後迅速出現低血壓、彌漫性血管内凝血和低氧血症；（3）一名接受麥角鈣化醇治療的受試者在進入研究7周後出現結核性脊柱炎。

➤在宿主導向治療方案的人群中，與單獨的标準治療相比，四種導向治療方法均沒有對第56天的痰微生物培養狀況或第180天的穩定培養轉換的風險比率産生顯著影響。

➤對照組患者的FEV1平均值為基線時預測的61.7%（95%CI：56.3-67.1），在第180天時為69.1% （62.3-75.8），大部分明顯升高發生在标準治療的早期。除麥角鈣化醇組外，其他各組均顯示從基線到第14天，FEV1明顯增加。所有治療均未影響第56天的FEV1，但CC-11050組和依維莫司組在第180天的平均FEV1有所改善（分别為6.30，95%CI：0.06-12.54，p=0.048和6.56，95%CI：0.18-12.95，p=0.044）。

研究結論

此項研究是首次根據胸部X光檢查以及痰微生物檢查，專門招募具有不良預後風險的難治性肺結核患者，并檢驗了四種宿主導向藥物治療結核病的效果。在這四種導向治療藥物中，研究者發現CC-11050和依維莫司在治療肺結核的患者中顯示出足夠的安全性和耐受性。因此，未來對肺結核患者進行CC-11050和依維莫司的深入研究是有必要的。

醫脈通編譯自：WallisR S, Ginindza S, Beattie T, et al. Adjunctive host-directed therapies forpulmonary tuberculosis: a prospective, open-label, phase 2, randomisedcontrolled trial[J]. Lancet Respir Med, 2021.