額颞葉癡呆

額颞葉癡呆( FTD)是一M與額颞葉變性有關的非阿爾茨海默病合征,其臨床表現和病理學特征均具有明顯的異質性。通常包括兩大類:以人格和行為改變和以語言功能隐匿性下降為主要特征的原發性進行性失語，後者又可以分為進行性非流利性失語和語義性癡呆。

為主要特征的行為異常型。FTD在精神分裂症中約占第二位，在45~65歲人中病為15/10萬~22/10萬,是AD在這個年齡段患病率的1/2.

一、FTD的病因及發病機制尚不清楚。研究顯示FTD患者額葉及颞葉皮質5-羟色胺5-hydrMxytryptaMine,:5-HT)能遞質減少，腦組織及腦液中多巴胺釋放亦有下降,膽堿能系統通

常無異常。但近年已有學者發現在不具有Pick小體的FTD患者的颞葉中, 毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的數量明顯減少。這種膽堿受體神經元損害比突觸前堿能神經元受損更為嚴重,并且堿酯酶抑制劑治療無效。

大約30%-50%的FTD患者有遺傳家族史,其中約50%的家族性FTD存在17号染色體

微管結合蛋白M基因和颞粒體蛋白(GRN）基因突變,在少數家系中還發現VCP、 CHMP2B、TARDP和FUS基因突變。17号染色體連鎖伴帕金森病的FTD(FTDP-17）是一種重要的家族性FTD亞型,由M基因突變所緻。

如M是微管組裝和穩定的關鍵蛋白,對神經系統的發育起重要作用在成人大腦中，M蛋白有6種異構體,其中3種有3個微管結合域稱為3R-M；另外3種異構體有4個微管結合域稱為4R-M。M蛋白基因的突變可以導緻M蛋白過度磷酸化,影響微管形成，促使微管崩解,并在神經元内形成不溶性沉積物,引起神經元損害。

PGRN蛋白是廣泛表達的多功能生長因子,對個體發育、細胞周期進展、損傷修複和炎定都起重要作用,PGRN基因突變可導緻其功能下降或喪失。，

2、 FTD的共同病理特征是額葉變性，在大體标本上的主要病理特征是腦萎縮,主要累及額葉和〔或)前颞葉，通常表現為雙側不對稱性,多數患者左半球受累嚴重,杏仁核萎縮較海馬明顯，灰質和白質均可受累,側腦室呈輕、中度擴大。

組織學可見萎縮腦葉皮質各層的神經元數目均明顯減少,尤以Ⅱ、Ⅲ層最為顯著,殘存神經元多呈不同程度的變性和萎縮;皮質以及皮質下白質星形膠質細胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變。

按細胞内的異常沉積蛋白質的不同,FTD分為三種主要亞型：

1. FTLD-M 占所有FTLD病例的40%,又可以分為3R-M和4R-M兩個亞組:3R-M見于Pick病,4R-M見于FTDP-17,均屬于M蛋白病的範疇,M蛋白病還包括進行性核上性麻和皮質基底核變性綜合征等。

2. FTLD-TDP43 占所有FTLD病例的50%見于 FTD-MND、SD和部分bvFTD。

3.FTLD-非M/TDP43 占所有FLD病例的10%,指沒有M蛋白和TDP43包涵體的FTLD。

三、臨床表現

發病年齡在45-70歲,絕大部分患者在65歲以前發病,無明顯性别差異。起病隐匿,進展緩慢。40%的bvFTD患者有家族史，而SD患者的家族史罕見。臨床上以明顯的人格、行為改和語言障礙為特征,可以合并帕金森綜合征和運動神經元病症狀。

1. 行為異常型FTD( bvFTD) 是最常見的FTD亞型。人格、情感和行為改變出現早且突出，并貫穿于疾病的全過程。

患者常常表現為固執、易激惹或者情感淡漠,之後逐漸出現行為異常舉止不當、刻闆行為、對外界漠然、無同情心以及沖動行為。部分患者可出現特征性的Kluver-Bucy綜合征,表現為遲鈍、淡漠;口部過度活動,把拿到手的任何東西都放入口中試探;易饑餓、過度飲食、肥胖等食性改變;性行為增加等。

90%的FTD患者部分或完全缺乏自知力,尤其是男性患者。随着病情進展,患者會出現認知障礙。與阿爾茨海默病的認知障礙不同,FTD患者的記憶障礙較輕,尤其是空間定向保存較好,但行為、判斷和語言能力明顯障礙。患者變得不能思考,言語減少,詞彙貧乏,刻闆語言和模仿語言,甚至緘默。晚期患者可以出現妄想以及感知覺障礙等精神症狀,部分患者可以出現錐體系或錐體外系損害的表現。

2. 原發性進行性失語(PEA) 包括PNFA和SD兩種類型。PFNA多在60歲緩慢起病,表現為語言表達障礙,對話能力下降語言減少,找詞困難,語音和語法錯誤。患者不願意交談,喜歡聽而不喜歡說,最後變得緘默不語,閱讀和寫作困難,但理解力相對保留,日常生活能力保留行為和性格改變極為罕見、

SD以語義記憶損害出現最早,并且最嚴重,患者語言流利、語法正确但是不能理解單詞含義,找詞困難,語言不能被他人理解,喪失物品常識,伴有不同程度面孔失認,命名性失語是特異性表現。晚期可出現行為異常,但是空間、注意力和記憶力相對保留。

四、輔助檢查

1.實驗室檢查 血、尿常規,血生化檢查正常。目前尚缺乏敏感性和特異性俱佳的識别早期FTD的标志物,有研究提示FTD患者血清或CSF的 M/A β42水平降低程度高于AD,FTD-MND患者腦脊液TDP-43含量可能增高,GRN基因突變的FTD患者血清或CSF的顆粒體蛋白前體水平降低。

2.影像學檢查 可見CT或者MRI有特征性的額葉和(或)前颞葉萎縮,腦回變窄、腦溝增寬,側腦室額角擴大,額葉皮質和前颞極皮質變薄,而頂針也很少受累。上述改變可在疾病早期現,多呈雙側不對稱性。 SPECT多表現為不對稱性額、颞葉血流減少;PET多顯示不對稱性額、颞葉代謝減低,有利于本病的早期診斷。

3.神經心理學檢查 Addenbrooke認知功能改良量表(ACE-R)有助于發現FTD患者,而MMSE的診斷敏感性差。神經精神量表、劍橋行為量表或額葉行為量表有助于評價行為異常。

五、診斷

FTD的診斷尚無統一标準。此處介紹 McKhann等2001年提出的FTD的臨床診斷标準：

1. 行為或認知損害的進展表現為：

①早期和進行性人格改變,以調整行為困難為特征,經常導緻不恰當的反應;

②早期和進行性語言改變,以語言表達困難或嚴重命名障礙和找詞困難

2. 上述行為或認知損害導緻顯著的社會或職業功能缺損,與病前功能水平比較有明顯。

3. 病程以隐匿起病、持續加重為特征。

4.上述行為或認知損害并不是由于其他神經系統疾病(如腦卒中)、軀體疾病(如甲狀腺功能減低)或藥物依賴所緻。

5.排除興亡期間發生的損害。

6.損害不能用精神疾病(如抑郁症)解釋

預防癡呆措施

六、治療

本病目前尚無有效治療方法，主要以對症治療為主。乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效。對于易激惹、好動、有攻山行為的追者可以給子選擇性5-HT再攝取抑制劑、小劑量安定等。

如患者出現 Kluver-Bucy綜合征,應注意控制飲食,病程晚期要是防止呼吸道、泌尿系感染以及壓瘡。有條有可以由經過培訓的看護者給予适當的生活及行為指導和對症處理。

預後較差,病程5-12年,多死廠肺部感染,泌尿系感染及壓瘡等并發症。