第28個全國腫瘤防治宣傳周剛剛過去不久，今年宣傳周的主題是“癌症防治，早早行動”。倡導每個人做自身健康的第一責任人，主動參與癌症防治，做到早預防、早發現、早診斷、早治療，切實遏制癌症對大衆的危害。

肺癌作為我國發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，堪稱“癌症頭号殺手”。根據組織病理學特點的不同，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。其中非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%，肺腺癌、鱗癌等都屬于非小細胞肺癌。

針對肺癌中的這些常見類型，目前有多種治療手段和藥物可供選擇。但有一種極為罕見的肺癌類型——NUT癌，目前卻還沒有标準的治療手段，下文我們結合病例帶大家初步了解。

NUT在英文裡的意思是“堅果”，不過這兒它和堅果沒什麼關系，NUT是“睾丸核蛋白”的簡稱。NUT癌是一種組織起源不明的罕見的高度侵襲性惡性腫瘤， 好發于兒童、青年的中線器官，因此又被稱為中線癌。

Kees和Kubonishi分别于1991年首先報道了這一罕見類型腫瘤。2015年，世界衛生組織（WHO）修訂了其2004年版的肺部腫瘤分類，将NUT癌納入其中，全稱“伴睾丸核蛋白（NUT）基因重排的中線癌”。這類腫瘤可以發生在人體各個部位，共同點是存在NUT基因突變。

33歲的A先生因兩周内多次出現少量咯血到當地醫院就診。他平時身體健康，生活習慣良好，從不吸煙，工作中也沒有接觸過有毒有害物質。醫生還了解到他的親屬也沒有罹患惡性腫瘤、自身免疫疾病及凝血障礙疾病的病史。

随後醫生為A先生完善了輔助檢查。血化驗報告提示僅有輕度貧血，其他正常。胸部CT顯示左下肺有一個大小3.4×4.4公分的陰影，周圍是磨玻璃樣改變，右肺存在直徑最大0.3公分的散在實性結節（圖1A）。結合病史，磨玻璃陰影可能和出血有關，A先生首先接受了抗感染和對症治療。

治療的療效如何？陰影究竟是不是炎症呢？一個月後，A先生再次到門診随訪胸部CT。他的咯血症狀确實好轉，磨玻璃樣陰影消散了，但此時胸部CT上卻看到了磨玻璃改變下的腫塊影—陰影面積增大至4.9×4.2公分；此外，CT還顯示A先生的第7胸椎（T7） 出現溶解性病變，右鎖骨上、右氣管上段和隆突下淋巴結腫大（圖1B）。

圖1. A先生首次就診（A）、4周後（B）、20周後（C）的胸部CT表現

顯然，這個病竈沒有當初想象的那麼簡單。醫生随即為A先生進行了超聲支氣管鏡檢查，通過穿刺腫塊取材送病理學檢查。病理醫生在鏡下找到了低分化的腫瘤細胞，為了區分組織學亞型，他們進一步進行免疫組化染色，結果提示AE1/AE3（ ）、 CAM5.2（ ）、p63（ ）、p40部分（ ）；而TTF1、NapsinA、CD56、Synaptophysin和Chromogranin A均為（-）。Ki-67增殖指數高達30%（數值越高代表腫瘤增殖越快），PD-L1低表達（TPS評分＜1%）。這些結果提示“低分化鱗狀細胞癌”。

由于出現了血道轉移，A先生隻能接受姑息治療。根據他的組織類型和Ki-67指數，醫生推薦馬上開始一線使用帕博利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑治療。不久後，A先生送檢Sema4實體瘤檢測報告提示，他的基因組存在NUT-BRD4融合突變，他的修正診斷為“左肺低分化NUT-C，c-T2bN3M1c，IVB期”。同時不理想的化療療效，也不支持先前單純低分化鱗癌的診斷。PET-CT及MRI檢查，提示A先生T4、T8-T10、T12椎體出現了新的多發轉移。随後，他便接受了針對這些部位的放射治療。

治療兩個周期後的再次PET-CT評估顯示，A先生原先的椎體病竈有緩解。但不幸的是，四個周期後，他的頭顱和脊柱多個部位出現了新發病竈，疾病再次進展了。随後，為了緩解他的脊髓壓迫症狀，醫生為其進行了部分椎體（C2-T2）的椎闆切除術、左側T1椎弓根減壓術和C6-T2融合術。常規送檢的切除病竈病理提示腫瘤為“低分化 SCC，伴有彌漫分布的核NUT1陽性染色”（圖2）。

圖2. A先生椎體切除病竈的組織病理染色（40×）（A）HE染色；（B）NUT染色

A先生的臨床狀況進一步惡化，出現了進行性發展的呼吸困難、再次出現了咯血以及頑固性背痛。後續随訪胸部CT，他的左肺幾乎被腫瘤所占據，在影像學上已經不能正常顯示（圖1C）。醫生嘗試二線化療但效果不理想，病情進一步發展，A先生出現了呼吸衰竭和感染性休克，在初診後不到半年（出現症狀後5.8個月，确診後4.7個月），A先生不幸離開了。

研究者結合A先生的病例進行文獻回顧學習，發現NUT癌存在一些特征：

1、發病年齡相對輕，中位确診年齡僅為30歲。目前尚無證據表明NUT癌與吸煙、家族腫瘤史等肺癌常見危險因素的關聯性；

2、主要臨床表現可為多樣，咳嗽和呼吸困難最常見，也可以表現為咯血、胸痛、發熱、轉移性骨痛等；

3、組織學上表現為低分化鱗癌，常誤診。融合形式以NUT-BRD4最常見，占75%。

NUT這一兇險的罕見腫瘤，常常因為表現出低分化鱗癌的病理特征而被忽視。臨床上，在按照鱗癌方案治療效果不佳時，可以考慮對NUT融合基因進行檢測。實際上，2021年的非小細胞肺癌NCCN指南，推薦對所有缺乏腺體分化或特定病因的低分化類型腫瘤進行NUT重排的檢測，特别是對非吸煙者或年輕患者。遺憾的是，對于原發性肺NUT癌，還沒有标準的治療手段和管理策略。

文獻報道，具有BRD4-NUT癌蛋白的NUT癌患者，可能可以接受溴結構域和末端溴結構域 (BRD) 抑制劑治療。2016年OTX015/MK-8628（一種新型口服BET抑制劑）的一項研究評估了該藥物在四名确診的晚期NUT癌患者中的療效。兩名患者迅速應答，出現腫瘤消退和症狀緩解，一名患者病情穩定。

最近，另一種BRD抑制劑molibresib的I期研究在65名NUT癌和其他實體瘤患者中進行。在19名NUT癌患者中，4名患者達到已确認或未确認的部分緩解，8名病情穩定，4名超過六個月沒有疾病進展。

我們期待更多的研究，為進一步認識以及最終克服這一類型的腫瘤提供證據支持。

參考文獻：Bruno Almeida Costa, et al. Primary Pulmonary NUT Carcinoma: Case Illustration and Updated Review of Literature. Clinical Lung Cancer. 2022; published online. doi: 10.1016/j.cllc.2022.03.001.