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體細胞核移植技術克隆出猕猴

來源:第一财經

人類幹細胞研究又向前推進一步。

4月15日一篇發表在權威期刊《細胞》(Cell)雜志上的論文引起科學界轟動，這篇題為“體外人擴展多能幹細胞對猴胚胎的嵌合作用”(Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo )的論文，闡述了研究團隊将人類幹細胞首次注射到非人靈長類動物食蟹猴的胚胎中，人類細胞占比達到預期。人-猴嵌合胚胎存活了近20天。

嵌合胚胎，就是讓不同物種來源的細胞，在同一個胚胎中存活。《科學》雜志認為，通過将人類幹細胞引入其他動物的胚胎中，人們有朝一日能制造出新的心髒和腎髒，拯救需要接受移植的患者。

“這類胚胎中嵌合基因技術的研究，可以将人的一些特定的基因植入動物的胚胎基因中，從而為藥品、疫苗、試劑等研發提供體外模型，對疾病的研究具有積極意義。”上海市器官移植重點實驗室主任、複旦大學附屬中山醫院副院長朱同玉對第一财經記者表示。

但倫理方面的挑戰也伴随科學技術的突破而來。這項開創性的研究在引起科學界高度關注的同時，也受到來自公衆與學界的争議。

這項研究由昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院和省部共建非人靈長類生物醫學國家重點實驗室季維智院士團隊，譚韬、牛昱宇、代紹興課題組與美國索爾克生物研究所胡安·卡洛斯·伊斯皮瓦·貝爾蒙特(Juan Carlos Izpisa Belmonte) 和得克薩斯大學西南醫學中心吳軍等合作完成。

在這項最新的研究中，研究人員将食蟹猴的受精卵進行體外培養，并在受精後的第6天，向132個食蟹猴囊胚注射了25個人類擴展多能幹細胞。注入了人幹細胞的食蟹猴囊胚到受精的第19天時，仍有3個存活。研究人員發現，在人-猴嵌合體囊胚持續生長的過程中，人類細胞所占百分比達到了4%。

該研究項目負責人之一季維智院士認為，人類細胞占比4%的這一結果證明，人-猴嵌合體胚比人幹細胞與其他物種嵌合的效率更高。在人-猴嵌合體囊胚之前，國内外的其他團隊還做過人-豬嵌合胚以及人-鼠的嵌合胚，在這些嵌合胚胎中，人幹細胞嵌合比例僅0.001%~0.01%。

自上世紀70年代起，科學家們就在研究跨物種的嵌合體，以了解早期發育如何進行，或是尋找在醫療上的潛在應用。部分試驗成果令人鼓舞——2017年，科學家們将小鼠幹細胞發育成的胰髒，移植到了大鼠的胚胎中，治好了後者的糖尿病。

研究人員曾将人類的幹細胞植入豬的胚胎裡。幾周後，大約每10萬個細胞裡，隻有1個細胞屬于人類。猴子胚胎在發育過程、形态上，跟人類胚胎最相似，選擇與人在親緣關系上最近的非人靈長類動物是最理想的，也對臨床應用有更好的參考價值。

利用非人靈長類研究生物醫學的前沿基礎科學問題和複雜疾病的機制有重要意義。

貝爾蒙特也在研究發表後的一份聲明中指出，通過轉錄組分析，該研究發現嵌合胚胎裡的人類細胞與猴子細胞之間存在一些新的交流通路。在過去的嵌合體研究中，人類細胞整合到宿主組織的效率很低。如果能理解這些通路的作用，有望讓人們克服不同物種間的障礙，提高産生嵌合體的效率，用于未來研究。

長遠來看，研究人員希望能用這些嵌合體研究早期人類發育，開發疾病模型，篩選潛在新藥，并制造可用于移植的細胞、組織或是器官。

“最新的研究再次證實了人-猴嵌合胚胎的可行性，嵌合囊胚正常發育後，人類細胞所占比也能達到預期。但是，要真正培育出異體器官還有很長的路要走。”季維智院士表示，人-猴嵌合胚仍然處于異種嵌合基礎研究的第一步，但會對未來完成體外器官培育有重要的參考價值。他預測，以目前科學和技術發展的速度，有望在未來10年左右完成體外器官的培育。

朱同玉還提到了器官尺寸的問題。在本研究中使用的食蟹猴的腎髒非常小，隻有拇指大小，可能不适合人類，而豬和人的器官尺寸比較接近，但人-豬嵌合體的整合效率又較低，因此未來需要更多類似的研究來提供更多技術上的洞見。

幹細胞技術走向臨床的挑戰

這項最新研究成果的發表，也是人類科學界的一項重大突破。

在人-猴嵌合體囊胚研究之前，在《細胞》《科學》和《自然》等頂級期刊上，已經有多項相關研究發表。在遵循國際和國家相關指南的前提下，去年研究人員首次繪制了人類胚胎體外培育14天的發育譜系，并發展了猴胚胎在體外培育至20天的體系，較深入地理解了靈長類胚胎早期發育的一些重要問題，為本次研究奠定了基礎。

在生物技術和醫學快速發展的今天，對人幹細胞的研究，将為研究人類發育、遺傳病提供依據。但由于技術限制，目前的培養體系隻能支持猴胚胎體外發育到20天。季維智院士認為，在成功培育出體外器官之前，研究人員還需要對關鍵基礎科學問題有更加深入的了解，并取得關鍵技術的進一步突破。

季維智院士表示，幹細胞研究走向臨床應用之前，至少還有三個關鍵問題要解決：首先是幹細胞多能性的機制；第二是穩定的、質量均一的幹細胞體外擴增；第三是幹細胞的安全性和有效性的臨床前評價。

針對一些對基礎生物學和醫學原理不太了解公衆将此稱為“人猴雜交”，季維智院士明确予以澄清。

他表示：“人-猴嵌合胚胎絕不是人猴雜交。雜交的意思是通過基因融合，創造新物種。而此次人-猴嵌合胚胎是把人幹細胞注入猴子囊胚中形成的嵌合體模型，使人幹細胞生存在非人體環境中。”

但他承認，在人類胚囊體外培育上，倫理問題确實客觀存在。但人-猴嵌合胚的本質是，把猴子胚胎作為人幹細胞發育的環境，本質上并未發生生殖嵌合，并不有悖相關倫理問題。“随着科技的發展，相信對一些研究倫理限定也會修訂，以适應科學的發展。”季維智院士表示。

“對科學未知領域的探索值得鼓勵，這項研究是一個很好的嘗試，在目前的階段未見有涉及到倫理的問題。” 一位來自中科院的研究員對第一财經記者表示。

他表示：“幹細胞能不能分化成某個器官，能分化成多少種器官，與受體本身細胞的競争如何，這些科學問題都非常值得探讨，應該把更多的關注聚焦到這些方面。”

上述研究員告訴第一财經記者，如果兩種不同物種的組織真的能夠很好地一起生長，那麼未來就可以進一步探索人們是否可以在動物體内生長供人體用的器官。“這是未來可能面臨的倫理問題，是否能夠把這種器官植入人體還需要做臨床試驗。從現在的階段來看，科研人員如果能證明兩種組織能一起生長，就已經非常了不起了。”

《細胞》發表的評論文章也指出，上述讨論目前僅限于研究本身。倘若這些人-猴混合胚胎不隻是停留在體外實驗的階段，而是進入了體内實驗，植入到了動物體内，最後發育成某種生物，甚至最終被生下，那麼顯然面臨的倫理問題要複雜得多。

也有一些科學家認為，由于對器官和組織的來源争議，此類關于嵌合體的研究具有高度敏感性。比如西班牙一所大學的發育生物學家阿方索·馬丁内斯·阿裡亞斯(Alfonso Martinez Arias)認為，相比猴子，用牛與豬來做研究就能避免挑戰倫理邊界的風險。還有科學家提議，在不使用動物的情況下探索類器官領域的相關研究。

上海市某三甲醫院的心内科主任告訴第一财經記者，幹細胞用于臨床是必然的趨勢，在一些國家，包括國内一些醫院對某些疾病已經開始使用幹細胞療法，但是現在對于其分化的可控性、對于疾病治療的可靠性、潛在緻瘤性、胚胎幹細胞應用的倫理性，以及誘導性多能幹細胞iPS 細胞可控性、細胞批次的一緻性等問題還有一些疑慮。

作者：錢童心