醫師報》融媒體記者 秦苗

近日，英國伯明翰大學發布了迄今為止規模最大的肺癌“傘類試驗”——“國家肺癌矩陣試驗”（NLMT）。結果顯示，靶向EGFR T790M突變、MET14号外顯子跳躍突變、ROS1融合三種受體酪氨酸激酶（RTK）異常的治療，是所有分組中效果最好的，患者的客觀緩解率（ORR）突破了60%，部分患者的無病進展期（PFS）甚至突破了12個月。（Nature.7月15日在線版）

靶向治療雖然在不斷進步，但隻盯着一兩個常見基因突變，很難實現治愈患者的目标。如EGFR突變的肺癌，一直到第三代靶向藥物研發，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療才在一線治療中成功延長了患者的中位生存期（OS），二線治療還能破解困住一、二代靶向藥的T790M耐藥突變。不難發現癌細胞對第三代靶向藥物也有耐藥機制，尤其是c-Met擴增的旁路耐藥。要想進一步對耐藥患者展開治療，單純針對一個EGFR突變顯然不足，需要其它策略的配合。

而對于免疫治療一線應用的獲益雖然不錯，但能夠長期獲益的患者畢竟還是少數。在這樣的現狀下，通過基因檢測尋找潛在的敏感基因異常，按照“傘式試驗”的思路，分配到不同的精準靶向治療組。試驗研究者選定了28個肺癌中當時相對“冷門”的基因異常，如STK11缺失、MET擴增、NF1缺失等等，然後歸類為A-H組，分别接受八種不同的靶向藥物治療。

這8種藥物裡有已經上市，也有一些仍然在研的新藥，既有直接針對某些基因異常的，也有因為缺乏直接治療選擇，退而求其次靶向上下遊信号通路的。有一些組的靶向治療，還會與化療聯合使用。總共有5467例患者接受了基因檢測，但最終符合條件入組NLMT試驗的患者隻有302例。由于患者情況複雜，試驗中認為達到以下幾種情況，如中位PFS超過3個月，客觀緩解率（ORR）/持續臨床獲益率（DCB）超過30%，就算取得療效。

結果顯示，靶向EGFR T790M突變、MET14号外顯子跳躍突變（MET exon 14 ）、ROS1融合三種受體酪氨酸激酶（RTK）異常的治療，是所有分組中效果最好的，患者的ORR都突破了60%，部分患者的PFS甚至突破了12個月！而且NLMT試驗中，對MET exon 14 和ROS1融合患者使用的藥物是克唑替尼，但克唑替尼并非專門針對這兩個位點的藥物。最近幾年已經有專門的MET抑制劑和針對ROS1融合的新藥獲批。

NSCLC的大多數靶向療法針對的是緻癌性驅動因素，在接觸煙草煙霧的患者中更為普遍。由于該組約占所有肺癌患者的20％，因此煙草相關的NSCLC分層藥物選擇的發現已成當務之急。“傘式試驗”旨在通過篩選腫瘤的多種基因組，改變并将患者分到幾種基因型匹配的治療藥物之中，從而簡化基于基因型的治療研究。

點評

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸部腫瘤科主任陳元教授指出，NLMT發表的針對肺癌驅動基因靶向治療的傘式研究把具有不同驅動基因的肺癌，如EGFR、ALK、ROS1、MET等28個肺癌中的相關的驅動基因，同時進行檢測，并根據基因突變的不同給予其相應的靶向藥物治療，取得了較好的臨床療效，特别是在EGFR T790M、MET14号外顯子跳躍突變、ROS1融合三種基因突變的治療。“傘式試驗”的最大優勢，就是将不同的靶點檢測在同一時間裡完成，将非常少見的突變事件集中起來，這無論對加速少見疾病的臨床試驗還是對于某一個個體獲得精準治療的機會，都具有特别的意義。

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