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導讀

來自德國研究環境健康中心、慕尼黑工業大學以及海德堡大學醫院等機構的研究人員合作，首次成功地在小鼠模型上攻克了慢性HBV感染。該研究成果于近日發表在了Journal of Clinical Investigation上。

研究人員在其發表的論文中指出：經高功能T細胞受體（TCRs）穩定轉導的T細胞或可介導HBV感染細胞的清除，且造成的肝損傷有限。

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球性的健康問題。根據世界衛生組織（WHO）的數據，全球有2.6億多人患有慢性HBV感染。接種疫苗可預防HBV的新發感染，但對于HBV攜帶者，傷無真正的治愈方法。現有的藥物隻能阻止病毒在肝細胞中繼續複制，但無法清除病毒。長此以往，功能性肝組織可能被纖維結締組織取代，最終導緻肝癌或肝硬化等并發症。

T細胞療法清除HBV

圖1 圖中顯示的是HBV特異性T細胞（綠色）攻擊目标細胞，紅色為目标細胞産生的病毒蛋白，藍色為HBV陰性細胞（圖片來源：Helmholtz Zentrum München / Jochen Wettengel）

衆所周知，在慢性感染患者體内，病毒特異性T細胞要麼無法檢測到，要麼活性下降。

然而，若患者能夠自己「控制」病毒，就能檢測到強烈的T細胞免疫應答。

慢乙肝的T細胞治療旨在補充患者所缺乏或功能減退的HBV特異性T細胞庫，以實現對HBV控制。

該研究中，研究人員證明，通過基因工程獲得的穩定表達高功能性的HBV特異性TCRs的T細胞，能夠高效、特異地清除HBV感染細胞。

研究摘要

研究人員評估了可穩定表達HBV特異性TCRs（具備HBV包膜/核的高親和力）、并可識别歐洲/亞洲HLA-A2亞型的T細胞，其的治療潛力和安全性。

來自健康供體（對照組）和慢乙肝患者的CD8⁺和CD4⁺ T細胞接種HBV特異性TCR後，在受感染的HepG2-NTCP細胞培養模型中清除HBV時，變成了多功能效應細胞。

将單次接種TCR的T細胞轉移到HBV感染的人源化小鼠模型中，控制的HBV，以控制HBV感染，其病毒學标記物下降到4-5 log，甚至低于檢測限。

在典型的臨床環境中——即隻有少數肝細胞被感染時，工程化T細胞在不損傷非感染細胞的情況下，可特異性地清除感染的肝細胞；而這些死亡的細胞可由肝細胞增殖補償；ALT水平在第5天至第7天達到高峰，後又恢複正常。

同時，與Myrcludex B（HBV/HDV進入宿主的抑制劑）聯合治療可确保HBV感染的長期控制。

因此，經高功能T細胞受體（TCRs）穩定轉導的T細胞或可介導HBV感染細胞的清除，且造成的肝損傷有限。

讨論

盡管該試驗的TCR是從歐洲人群克隆而來的，但在不同的HLA-A2亞型上進行測試表明，該療法可廣泛适用于各種族人群。

從健康供體或慢乙肝患者的T細胞中獲取的HBV特異性T細胞，并将其擴大到臨床相似數量，同樣可有效清除HBV感染細胞。

總之，無論供體在T細胞治療前是HBV陽性還是HBV陰性，TCR轉移均可産生高親和力的HBV特異性T細胞。該種T細胞有強抗病毒能力，可使細胞培養模型和小鼠體内的cccDNA急劇減少。

因此，這種模仿自限性HBV感染後T細胞應答的過繼性T細胞療法（Adoptive cell therapy，ACT），或可使慢乙肝患者功能性治愈。

研究人員将以此為基礎做進一步研究，繼續探索将該療法應用于更廣泛的患者群體的方法。

信源：Helmholtz Association of German Research Centres. Checkmate for hepatitis B viruses in the liver. JUNE 11, 2019.

文獻索引：Karin Wisskirchen et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI120228

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