抗凝治療是心房顫動及靜脈血栓栓塞等疾病管理的基石。臨床常用藥物包括胃腸外抗凝劑(低分子肝素和普通肝素)和口服抗凝劑 [維生素K拮抗劑華法林(VKA)、新型口服抗凝劑(NOAC)利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和達比加群等]。抗凝藥物最常見的副作用是出血,那麼抗凝治療後發生出血,該如何管理?
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常用的出血風險評估
HAS-BLED評分[1]臨床較為常用(0-2分屬于低風險,≥3分時提示患者出血風險增高)。但不應将HAS-BLED評分增高視為抗凝治療的禁忌證,應謹慎評估獲益風險并制定适應的抗凝措施。
表1 HAS-BLED評分表
注:INR為國際标準化比值
2016 ESC房顫管理指南[2]推薦評估:抗凝患者可糾正和不可糾正的出血危險因素,見下表。
表2 抗凝患者可糾正和不糾正的出血危險因素
注:a來自HAS-BLED評分;b來自HEMORR2HAGES評分;c來自ATRIA評分;d來自ORBIT評分;e來自ABC評分。
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評估出血嚴重程度
《2020 ACC口服抗凝劑患者出血管理專家共識決策路徑》[3]将出血分類簡化為大出血和非大出血。
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出血管理
(1)非大出血管理[3]
應盡可能采取局部止血措施,不常規給予抗凝藥物逆轉劑治療,應暫停口服抗凝藥物,直到患者臨床穩定,以及止血。非大出血患者是否要暫停口服抗凝治療,取決于患者的個體特征、出血的性質以及抗凝強度;另外,應與患者及其家屬溝通相應的治療策略。
(2)大出血管理[3]
患者一旦發生大出血,應停用抗凝劑和抗血小闆藥物,并确保靜脈和氣管開放。對于大多數出血患者,建議在有藥的情況下使用抗凝逆轉劑,但不應延遲複蘇及局部止血措施。當條件允許時,支持措施應包括血制品輸注。
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抗凝逆轉策略
(1)普通肝素、低分子肝素
普通肝素和低分子肝素可采用魚精蛋白緊急逆轉,魚精蛋白具有強堿性基團,在體内可與強酸性、分子量較大的肝素結合,形成穩定的複合物,使肝素失去抗凝活性。魚精蛋白能可完全消除普通肝素的抗凝作用,但不能完全消除低分子肝素的抗凝作用。
表3 普通肝素和低分子肝素的逆轉策略[4]
(2)華法林
逆轉華法林抗凝作用常用的三種選擇:維生素K、新鮮冰凍血漿(FFP)和人凝血酶原複合物(PCC)。
表4 服用華法林INR異常升高或出血時的處理[5]
注:維生素K1可以靜脈、皮下或口服,靜脈内注射維生素K可能會發生過敏反應,而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉抗凝作用時,也可以靜脈内緩慢注射維生素K1。當應用大劑量維生素K1後繼續進行華法林治療時,可以給予肝素直到維生素K的作用消失,患者恢複對華法林治療的反應。
(3)新型口服抗凝藥(達比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等)
新型口服抗凝藥半衰期較短,失效較快,多情況下僅需停藥而不需要藥物逆轉治療。如果患者最後一次服藥時間在2~4h之前,可以口服活性炭甚至洗胃,以減少吸收。服用達比加群的患者,還可以通過透析來降低濃度。
達比加群的逆轉劑為依達賽珠單抗已在中國上市[6],該藥是一種人源化單克隆抗體的抗原結合(Fab)片段,其結構可完全嵌合包裹達比加群,可與遊離的或已結合凝血酶的達比加群結合,阻礙其與凝血酶結合逆轉其抗凝作用。
Xa因子抑制劑的逆轉劑Andexanet α已經在美國上市,在我國未上市[7]。Andexanet α是一種經過酶解無活性的重組Ⅹa因子蛋白,與Ⅹa抑制劑有高度親和力,按照1:1化學當量的比率結合,恢複内源性Ⅹa活性,降低抗凝活性,同時可以與組織因子通路抑制劑(TFPI)結合,共同達到削弱抗凝的效果。
表5 新型口服抗凝藥的逆轉策略[3,6]
注:目前尚無随機試驗對凝血酶原複合物濃縮物(PCC)、活化PCC及逆轉劑進行對比。
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