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10歲男孩劉某，手指腳趾間斷性疼痛7年，惱人的疼痛和反反複複，到底是個什麼病？

3~12歲生長期的孩子，經常會出現“生長痛”的現象，這種疼痛通常在生長期出現1~2年便會消失，并且可以通過一些物理方法緩解。

今天病例的主人公也是一位處在生長發育黃金階段的男孩，7年前男孩就出現了手指腳趾疼痛，然而一直沒有緩解，直至兩年前，疼痛加劇。難道不是“生長痛”？

來看這個病例

患者，男，10歲，學生。

主訴：雙腳腳趾間斷性疼痛7年，加重伴雙手手指疼痛2年。

現病史：

患兒7年前（3歲起）出現發作性雙腳腳趾刀割樣脹痛，可耐受，持續數分鐘後自行緩解，多于晨起、劇烈活動、接觸冷水或天氣轉涼時出現，發病時伴焦躁、乏力，無發熱、大汗或少汗，無頭痛、頭暈、耳鳴、呼吸困難、心慌、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、抽搐、意識障礙等，持續數分鐘至數十分鐘可自行緩解，數天發作一次，間歇期無異常。

當地醫院診斷為“生長痛”，給予鈣劑及止痛藥，但效果欠佳。患者反複多次就診，但都以對症治療為主。2年前患者雙腳趾疼痛加重，發作時患者難以忍受，并伴有雙手手指刀割樣脹痛。患兒智力運動發育正常，家族中無類似疾病史。

體格檢查：少年男性，體格發育良好，全身未見皮疹及出血點，神經系統查體未見異常。觸覺、痛覺、溫度覺及深感覺未見異常。四肢肌力及肌張力正常，雙側肱二頭肌腱、肱三頭肌腱、雙膝腱反射可引出，病理征及腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：

• 血液及尿液常規化驗、肝腎功能、電解質正常。

• 類風濕因子、C-反應蛋白、抗鍊球菌溶血素O抗體（ASO）、補體C3、補體C4均正常。

• 抗中性粒細胞質抗體（MPO）、抗中性粒細胞質抗體（PR3）、抗核抗體譜、紅細胞沉降率（ESR）正常。血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析及尿有機酸分析未見異常。

• 經顱多普勒超聲：基底動脈血流速度輕度增快，頻譜形态未見明顯異常。

• 心電圖、超聲心動圖、下肢血管超聲、肌電圖、視頻腦電圖均未見異常。

• 溶酶體酶學分析：外周血白細胞-半乳糖苷酶A活性顯著降低0.9nmol/(mg·蛋白·h)，正常對照24.5~86.1nmol/(mg·蛋白·h)。

• 基因分析：GLA IVS6 2 T>C剪切突變。

▎最後診斷：法布雷病（Fabry病）

白駱駝：

法布雷病又稱Fabry病或Anderson-Fabry病，為罕見的X連鎖遺傳病，是僅次于戈謝病的第二常見溶酶體病，由于溶酶體水解酶α-半乳糖苷酶A（α-GalA）缺陷導緻的先天性糖鞘脂代謝途徑缺陷病。

Fabry病是由定位于X染色體長臂（Xq22.1區）的α-半乳糖苷酶A（GLA）基因的緻病性變異引起，是一種X連鎖遺傳疾病。代謝底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相關鞘糖脂在體液、内皮、上皮細胞、血管平滑肌細胞、神經節細胞及心髒、腎髒、眼等組織細胞的溶酶體中廣泛蓄積，導緻皮膚、神經、眼、腎髒、心髒、腦等多系統受損。

疼痛——Fabry病的神經受累表現

根據發病年齡不同，Fabry病的臨床表現有所差異。

1 兒童或青春期

• 劇烈的神經性疼痛或肢體疼痛，可由應激、極熱或極冷以及強體力活動誘發。

• 毛細血管擴張和血管角皮瘤，為典型表現，後者常見于腹股溝、臀部和臍周。

• 腎髒損害，可見蛋白尿、多尿、煩渴，慢性進行性腎功能不全。

• 在成年早期加重的非特異性表現，如：熱、冷和運動不耐受，少汗（或多汗），淋巴結腫大以及胃腸道症狀（如腹痛和腹瀉）。

2 成年期

• 心髒受累：向心性左室肥厚，心力衰竭，冠狀動脈疾病，主動脈瓣和二尖瓣異常，傳導異常。

• 腦血管受累：可能導緻短暫性腦缺血發作和腦卒中，可導緻多種神經系統症狀，導緻失明、癱瘓、癫痫。一些患者可能發生大腦動脈擴張（動脈延長擴張症）。

表1：Fabry各個受累部位的臨床表現

如何确診Fabry病？

1 何時懷疑Fabry病

當出現以下表格中的一種或多種提示性臨床特征，都應評估是否有Fabry病的可能。

Fabry患者家族史包括至少1位家族成員出現不明原因的胃腸道症狀、肢體疼痛和/或腎髒疾病、缺血性腦卒中或心髒病。

• 初始評估

詳細的既往史和系統回顧：應仔細記錄基線時的臨床症狀或體征，如神經病理性疼痛、淚液、唾液或汗液生成減少、腹瀉、腹痛、血管角皮瘤和泡沫狀尿液。應徹底詢問關于短暫性腦缺血發作或缺血性腦卒中（尤其是累及後循環）以及心肌病的任何病史。

詳細的家族史：重點關注存在原因不明的神經系統、腎髒或心髒疾病或者過早死亡的親屬，尤其是當這些情況似乎是以X連鎖方式遺傳時。

仔細的體格檢查：尋找有無血管角皮瘤、毛細血管擴張、少汗或無汗、角膜混濁、水腫或淋巴水腫以及心髒檢查異常。

評估腎功能的常規實驗室檢查：如肌酐、有尿沉渣檢查的尿液分析以及随機尿蛋白/肌酐比。腎髒受累時，尿液顯微鏡檢查可顯示卵圓形脂肪小體（含有脂質包涵體的變性腎小管上皮細胞），偏光顯微鏡下呈闆層狀結構。

圖1. Fabry患者的尿液顯示空泡狀尿路上皮細胞（巴氏染色，原始放大倍數 X160）

2 确立診斷

對初始評估考慮Fabry病的患者，應當根據性别的不同，選取不同的檢測手段。

• 男性患者：測定白細胞α-Gal A活性。

• 女性患者，進行GLA基因的遺傳突變分析作為初步診斷性試驗。

具體的診斷流程如下：

圖2. Fabry病的診斷流程

該患者為10歲男童，以腳趾、手指間斷性疼痛為主要臨床表現，患者多次就診效果欠佳，雖然沒有其他系統的臨床表現，但Fabry病不能排除。給予患者α-GalA檢測，提示活性明顯降低，進一步進行基因檢測，發現GLA緻病性突變，因此明确患者Fabry病診斷。

Fabry病的治療

1 非特異性治療

針對髒器受累情況給予對症治療。如肢體疼痛則避免過度勞累，疼痛危象時給予卡馬西平、托吡酯等治療。腎髒損傷或高血壓給予血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滞劑，必要時進行血液或腹膜透析，甚至腎移植。

2 特異性治療

即酶替代治療，可有效清除體内蓄積的GL3，臨床療效良好。目前有兩種形式的酶替代治療用藥物，agalsidaseα（0.2mg/kg隔周一次）和agalsidaseβ（1mg/kg隔周一次）。

3 探索性治療

分子伴侶類口服藥，底物降解治療、蛋白穩定性調節治療、基因治療等均在試驗階段。

總結

作為一種罕見病，臨床醫生對Fabry病的認識仍有不足。Fabry病對導緻全身多器官、多系統受累，臨床表現複雜多樣，可以參考患者發病年齡縮小對應症狀範圍，當出現提示性臨床特征時應評估Fabry病的可能。

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