編譯：Wrangx來源：腫瘤資訊

鉑類耐藥或抵抗的漿液性卵巢癌預後差，缺乏有效治療。2018年1月16日Lancet Oncology雜志在線發表研究，Prexasertib後線治療漿液性卵巢癌臨床獲益率58%，中位PFS達到7.4個月。

背景

在美國，高級别漿液性卵巢癌是最常見的婦科腫瘤。盡管細胞減滅術和含鉑化療可有效控制腫瘤，但多數患者仍會腫瘤複發，最終進展為鉑類耐藥，此時預後較差期待新的治療藥物。高級别漿液性卵巢癌伴有TP53突變，DNA修複缺陷、基因組不穩定等特點。prexasertib (LY2606368)為細胞周期檢查點激酶1/ 2（CHK 1/ 2）小分子ATP抑制劑，阻斷CHK蛋白自身磷酸化和激活，抑制M期誘導磷酸酶和細胞周期素依賴性激酶活性。

方法

開放标簽、單中心、兩階段、概念驗證的Ⅱ期研究。要求≥18歲女性，具有可測量高級别漿液或高級别子宮内膜樣卵巢癌，患者沒有卵巢癌和乳腺癌家族史，BRCA 野生型，ECOG評分0~2分，足夠血液學、肝腎和骨髓功能。prexasertib靜脈滴注，105 mg/m2，每14天一次，輸注時間1小時以上，28天為一周期，直至疾病進展、毒性不可耐受或撤回知情同意。首要研究終點為研究者評價腫瘤有效率。本次報道BRCA 野生型高級别漿液性卵巢癌隊列的療效。NCT 02203513研究正納入BRCA突變卵巢癌患者。

結果

1. 自2015年1月20日至2016年11月2日，納入符合入組條件女性患者28例，至少接受1周期prexasertib治療。中位年齡64歲，鉑類耐藥和抵抗22例（79%）。既往中位藥物治療周期數為5個。至2017年7月1日數據截止時，仍有4例患者仍在接受治療（持續治療時間＞16.4個月）。

2. 4例（14%）患者未進行療效評估。在療效可評估24例患者中，PR8例（33%，8/24），PR患者中位治療持續時間11.4個月，仍有3例患者仍在持續治療。在意向治療分析中，PR8例（29%，8/28），見圖1。在鉑類耐藥或抵抗19例患者中，PR6例，SD且維持至少6個月5例（中位治療持續時間為9.5個月），臨床獲益11例（58%）。24例患者中位PFS7.4個月。CA125反應（下降≥50%）12例（50%），其中11例患者臨床獲益（PR8例，SD維持超過半年3例），見圖2。

圖1：治療持續時間和CA125濃度變化

圖2:24例患者最佳療效

3. 所有接受治療患者均出現治療相關不良事件。常見3~4級治療相關不良事件（>10%）：粒細胞減少26例（93%）、紅細胞計數減少23 (82%)、血小闆減少7例（25%）、貧血3例(11%)。最常見4級不良事件：暫時性中性粒細胞減少（無生長因子支持治療中位持續6天）患者22例 (79%)。在治療第一周期，白細胞最低值出現用藥後1周。後續治療給予粒細胞生長因子支持，22例（79%）患者可避免治療延期或藥物減量。2例患者出現藥物減量，1例在非格司亭預防使用下治療第4周期出現4度中性粒細胞減少持續時間超過7天，1例治療第6周期出現3度貧血拒絕輸血。沒有1例患者因治療相關不良事件導緻中斷治療。出現嚴重不良事件患者2例，均為3級粒缺性發熱。

結論

Prexasertib治療高級别BRCA野性型高級别漿液性卵巢癌臨床有效并可耐受，值得在鉑類耐藥或抵抗卵巢癌上進一步研究。

點評

Ⅱ期研究證明Prexasertib治療高級别漿液性卵巢癌療效顯著且作用持久。鉑類耐藥卵巢癌患者預後差，盡管貝伐單抗聯合化療優于單藥化療，但聯合治療療效并不令人滿意，3期研究數據中位PFS3~4個月，中位OS12個月。本研究中接受過三線及以上治療18 例(75%)，從Prexasertib治療中獲益患者占60%，超出了預期的療效。

參考文獻

Prexasertib, a cell cycle checkpoint kinase 1 and 2 inhibitor, in BRCA wild-type recurrent high-grade serous ovarian cancer: a first-in-class proof-of-concept phase 2 study. LANCET oNCOLOGY.JANUARY 16, 2018.

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