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芳基炔類化合物廣泛應用于天然産物、生物活性物質和有機材料的合成中。與大量金屬催化的Csp2-H芳基化反應相比，芳烴直接Csp2-H炔基化反應的研究較少。2010年，蘇偉平等人報道了Cu催化的以O2為氧化劑的缺電子多氟芳烴與末端炔的直接炔基化反應（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 2522）。不過該反應需用高濃度銅鹽（~30 mol%）作為催化劑，且依賴于芳烴底物中Csp2-H鍵的酸性。其他方法側重于在催化量的後過渡金屬存在的情況下，使用化學計量的炔基碘物種作為炔基親電來源。蘇黎世大學Cristina Nevado課題組報道了通過Au催化的Csp-H和Csp2-H鍵的C-H官能團化實現芳烴的氧化炔基化反應（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1512）（圖1）。該方法最顯著的特點之一是使用“去活化”的富電子芳烴和缺電子炔作為偶聯試劑。以Ph3PAuCl為催化劑以及商業可得的PhI(OAc)2作為化學計量氧化劑，也能有效構建Csp2-Csp鍵。高價碘試劑也常被用作氧化劑，已有很多報道表明它們可以促進Pd(II)/Pd(IV)催化循環，因此它們也應該可以在類似反應條件下促進Au(I)/Au(III)催化轉化。雖然Au(I)/Au(III)催化反應近來已成為C-C交叉偶聯的有力工具，但對這些反應過程的機理理解仍然有限，而且對推定中間體的表征也很少有報道。

圖1. 金催化的芳烴炔基化反應。圖片來源：Chem. Sci.

最近，蘇黎世大學Cristina Nevado課題組通過化學計量實驗驗證反應中間體的并結合密度泛函理論（DFT）計算，詳細研究了金催化芳烴與炔氧化偶聯反應的機理。他們的數據表明，炔烴、Au(I)催化劑和高價碘氧化劑之間的配體交換，是形成Au(I)-炔基配合物和高活性的“非對稱”碘(III)氧化劑的基礎，而後者又關系着關鍵的Au(I)/Au(III)轉化。另外，原位産生的Au(III)-炔基中間體的反應性受控于碘(III)氧化劑轉移的陰離子配體性質。鹵素配體不反應，芳烴可有效替代乙酸酯配體，從而通過不可逆的還原消除步驟産生目标Csp2-Csp交叉偶聯産物。最後，他們還研究了競争性過程和催化劑失活途徑。相關論文發表在Chemical Science 雜志上。

圖2. 金催化芳烴炔基化反應的可能機理。圖片來源：Chem. Sci.

在作者以前的工作中（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1512），涉及的機理包括：（1）遊離炔和Au催化劑在堿的作用下形成Au(I)-炔基配合物（I）；（2）中間體I與PhI(OAc)2氧化形成Au(III)物種（Ⅱ）；（3）芳烴金化生成中間體III，通過還原消除生成産物IV（圖2，Path A.1）。另外，根據Waser關于使用化學計量炔基碘鹽的報道，還可能在PhI(OAc)2和Au(I)-炔基配合物（I）之間進行配體交換，得到一種炔基碘中間體（V）。芳烴加成得到中間體VI，然後β-Au消除，也可得到産物IV（圖2，Path B.1）。另外，在氧化反應介質中原位産生的芳基-Au(III)物種（即推定中間體VII）與炔基碘中間體（V）之間的轉金屬化，也可以得到中間體III，還原消除後産生目标産物IV（圖2，Path B.2）。

該初步研究留下了幾個關鍵問題：首先，需要确定PhI(OAc)2的作用，是作為化學計量氧化劑來實現Au(I)/Au(III)轉化，還是作為親電試劑來源進行交換，然後将炔偶聯到富電子的芳烴，或是兩者兼有。第二，在催化循環的第一步中，需要澄清步驟的先後順序，炔是轉移到Au(I)配合物（圖2，Path A.1）還是直接氧化（圖2，Path A.2）。此外，這些初步研究并沒有提供有關假設中的Au(III)中間體Ⅱ和Ⅲ的金屬配位層以及氧化劑環境的詳細信息。

探索Path B.1和Path B.2可行性的研究以炔基碘中間體（V）為中心，以揭示該中間體在反應轉化中的潛在作用。90 ℃在Ph3PAuCl或Ph3PAuOAc存在下，化學計量的3,5-二甲氧基甲苯（4）與炔基碘鹽并沒有得到希望的Csp2-Csp交叉偶聯産物，隻檢測到了炔基碘化物的分解（圖3a-b）。在Ph3PAuCl3或Au(OAc)3/PPh3等Au(III)複合物存在的情況下進行的相同實驗，結果相似（圖3c-d）。有趣的是，在Ph3PAuCl3條件下形成了2-氯-1,5二甲氧基-3-甲苯的副産物。這些對照實驗使作者排除了Path B.1和Path B.2以及炔基碘物種V作為中間體的可能。

圖3. 路徑B.1、B.2及A.2的化學計量實驗。圖片來源：Chem. Sci.

研究Path A.2的實驗涉及到炔在Au(Ⅲ)物種存在下的反應。然而，3,5-二甲氧基甲苯（4）、丙炔酸甲酯（5）和Ph3PAuCl3或Au(OAc)3/PPh3在90 ℃時的化學計量實驗表明，Ph3PAuCl3存在下有芳基氯化物的形成，但并沒有炔的參與（圖3e-f）。為研究初始催化劑的直接氧化，在90 ℃下，用過量的PhI(OAc)2處理Ph3PAuCl，Ph3PAuCl幾乎不被PhI(OAc)2氧化，而之前有報道，在PhICl2處理下得到96%産率的Ph3PAuCl3。這些結果清楚地表明，目前的炔基化反應，還是通過不同的反應機制進行的。

為了研究Path A.1，在标準反應條件下（5 mol% Ph3PAuCl, 1.5 equiv. PhI(OAc)2, 1 equiv. NaHCO3），對3,5-二甲氧基甲苯（4）與丙炔酸甲酯（5）反應産生的反應混合物進行了仔細的核磁分析，發現存在三個物種：初始催化劑Ph3PAuCl、[(Ph3P)2Au]Cl（7）和Ph3PAu(C≡C-CO2Me)配合物（8）（圖4a）。配合物8在反應最初的幾分鐘已經出現，并在反應結束時消失，而Ph3PAuCl和化合物7則是在原料完全消耗後出現的。反應混合物中未檢出Ph3PO。這些結果表明，膦配體仍與金屬中心結合，因而并未發現被PhI(OAc)2氧化。

圖4. 标準的催化反應及控制實驗。圖片來源：Chem. Sci.

在确定反應過程中所檢測到的物種後，作者決定詳細探索Au(I)-炔基配合物8的形成機理和反應活性。他們用1H和31P NMR對Ph3PAuCl、丙炔酸甲酯（5）和NaHCO3在CD2Cl2中進行的反應中8的生成進行了監測。實驗上，配合物8的形成不是一個有利的過程，即使經過長時間的加熱，也隻能檢測到極少量（圖4b）。相反，在PhI(OAc)2存在下，同一反應僅在5分鐘後就出現了8（圖4c），這與标準條件下反應的核磁分析結果（圖4a）相一緻。有趣的是，Ph3PAuOAc與5的反應，在室溫且沒有氧化劑的情況下，僅在10分鐘内産生8和AcOH（圖4d）。另一方面，逆反應盡管不是不能進行，但也不是一個有利的過程。這些結果表明，氧化劑在反應的初始階段有更多的、意想不到的作用：PhI(OAc)2有利于配合物8的形成。

随後，作者研究了Au(I)-炔基配合物8的反應活性。用1H和31P NMR對8在CD2Cl2中與PhI(OAc)2的反應進行了研究。事實上，60 ℃條件下沒有觀察到任何轉化，即使在90 ℃長時間加熱後，也隻檢測到轉化率很低的Ph3PAuOAc和Ph3PAuCl。這些結果表明，PhI(OAc)2幾乎不氧化8，推定的氧化産物9在反應條件下相當不穩定，發生快速還原消除得到了Ph3PAuOAc和3-(乙酰氧基)-丙炔酸甲酯（圖5，反應2）。與之形成鮮明對比的是，在室溫下，8在PhICl2存在下明顯發生反應，生成cis-Ph3PAu(C≡C-CO2Me)(Cl)2（10），其結構可通過X-射線晶體衍射分析确定（圖5，反應3）。這些結果不僅顯示了PhI(OAc)2與PhICl2相比不同的氧化能力，而且反映了高價碘試劑轉移配體對反應混合物中相應Au(Ⅲ)中間體穩定性的影響。當8和PhICl2在較高溫度下反應時，10發生還原消除産生Ph3PAuCl，并在剩餘氧化劑存在下被氧化成Ph3PAuCl3。在這種情況下，可以清楚地觀察到還原消除産生的副産物3-氯-丙炔酸甲酯（11）（圖5，反應4）。

圖5. 配合物8的反應。圖片來源：Chem. Sci.

由于配合物9的不穩定性，作者決定尋找另一個反應模型體系來研究芳基炔基化反應中生成的推定Au(Ⅲ)中間體的反應活性。他們選擇了Ph3PAuC6F5（12），期望五氟苯基配體的缺電子性可模仿丙炔酸根，并能夠分離出穩定的Au(Ⅲ)物種。Ph3PAuC6F5（12）與PhI(OAc)2在1：1六氟苯/苯混合體系中80 ℃下反應，以64%的收率得到trans-Ph3PAu(C6F5)(OAc)2（13）（圖6）。

圖6. Ph3PAuC6F5(12)與PhI(OAc)2的反應。圖片來源：Chem. Sci.

随後，作者在标準反應條件下研究了推定Au(III)中間體（配合物10和13）的反應性，反應結果如下表所示（圖7）。配合物13在标準條件的反應表明，既然配合物8在反應結束後檢測不到，那麼基于第一次Au(I)/Au(III)轉金屬化或配體交換反應，Csp2-Csp還原消除一步發生較快，以阻止第二個配體在不同金物種間轉移。配合物10在标準條件的反應則完全不同，(OAc)2Au(III)絡合物與(Cl)2Au(III)絡合物在反應活性的強烈差異，強調在選擇氧化劑方面的重要性，因為氧化劑轉移到金屬中心上的配體最終決定反應的結果。為驗證這一結果，作者在配合物10存在下，用1當量的LiOAc與Cl配體交換，成功将三甲氧基苯轉化為炔基化産物。

作者進一步設計了配合物8的當量實驗，這些實驗清楚地表明反應混合物中存在的遊離炔有利于反應進行，結合圖5反應2表明PhI(OAc)2對配合物8來說不是有效的氧化劑，推定的配合物9也不是高效的反應中間體。另外，圖4b-d中的反應表明氧化劑參與了炔的活化。作者推測在Ph3PAuCl上發生配體交換形成8，在PhI(OAc)2存在下可形成Ph3PAuOAc，後者迅速活化炔5形成8和AcOH，AcOH被NaHCO3淬滅。這一點也與施敏課題組的實驗結果一緻，即通過MALDI-MS分析，在R3PAuCl和PhI(OAc)2存在下形成了R3PAuOAc（Eur. J. Org. Chem., 2010, DOI: 10.1002/ejoc.201000765）。為了進一步深入理解轉化中每一步的機理，作者進行了更多的控制實驗。

圖7. Au(III)中間體的反應性。圖片來源：Chem. Sci.

圖8. 配體交換的驗證實驗。圖片來源：Chem. Sci.

圖9. 末端炔的控制實驗。圖片來源：Chem. Sci.

基于以上實驗結果，再結合DFT計算，作者提出了如圖10所示的可能機理：

圖10. 金催化芳烴炔基化可能的機理。圖片來源：Chem. Sci.

綜上，蘇黎世大學Cristina Nevado課題組通過化學計量實驗和DFT計算，詳細研究了金催化的芳烴炔基化的機理。這項詳細的研究不僅深入剖析了有關氧化金催化交叉偶聯所涉及物種的獨特性質，也強調了反應中非對稱氧化劑PhI(OAc)(Cl)在Au(I)/Au(III)轉化中的關鍵作用。這些發現有助于改進現有的反應體系，并開發新的金催化的氧化轉化。

原文

Oxidant speciation and anionic ligand effects in the gold-catalyzed oxidative coupling of arenes and alkynes

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/c9sc02372k

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