融媒體記者 王璐

3月26日，一對同卵雙胞胎在複旦大學附屬婦産科醫院黃浦院區呱呱墜地，這對嬰兒是小珈夫婦多年求子後的得償所願，也是國際首例因男性性腺基因鑲嵌行PGT（胚胎移植前遺傳學檢測技術）助孕後得到健康子代的案例。

在此次成功産子前，小珈有過四次不堪回首的記憶：2次胎停，1次孕7個月查出寶寶多發畸形引産，而第四次，年滿38歲的小珈轉向了輔助生殖，希望能通過三代試管技術“定制”一名健康的寶寶，但由于對前一個引産寶寶隻進行了針對高齡指征的胚胎染色體篩選後移植，而非徹底的基因檢查，導緻這次受孕過程在産檢大排畸發現胎兒多發性骨骼發育異常時告終。

所幸的是，這次醫生對小珈的胎兒做了基因檢測，檢測顯示胎兒身上帶了位于1号染色體上的一個雜合的SF3B4:c.29delA（p.Asn10Ilefs*30）緻病性突變。SF3B4 緻病性變異可導緻Nager 綜合征，表現為肢端骨發育不全，以顱面、嚴重的小颌畸形和顴骨發育不全和四肢畸形為特征。

經過一年多的療傷，小珈夫婦再次踏上了求子之路。結合基因檢測報告，醫生告訴小珈夫婦，胎兒這個突變是新發突變，且夫妻雙方的血樣中都沒有檢測到該緻病性變異，因此再次生育像這個胎兒一樣的嬰兒可能性很小，可考慮自然懷孕。但經曆了四次沉重打擊的小珈還是擔心萬分，多方打聽之下，來到了複旦大學附屬婦産科醫院黃荷鳳院士和徐晨明主任的生殖遺傳聯合門診咨詢。

黃荷鳳 院士

仔細查看了小珈的病史後，黃荷鳳院士對自然懷孕的預後提出了質疑。雖然傳統觀點認為生育新發突變受累患兒的夫妻再次妊娠的複發風險較低，僅1%-2%，但小珈已經有2次表型類同的畸形患兒生育史，不能僅靠傳統觀點進行判斷，需要對夫妻的生殖腺嵌合現象進一步探明，才能決定小珈的生殖策略。

嵌合現象是指從單一受精卵發育而成的同一個體細胞有不同的遺傳組成的現象，嵌合現象既可發生在染色體層面，也可發生在基因水平，而且其分布有多種模式，包括全身分布或局限在某個組織的分布。假如嵌合發生于性腺，盡管在父母的血樣當中沒有發生基因突變，也可生育第二個患兒，如果生殖腺是完全型嵌合狀态，其生育的風險可以高達50%。也就是說，如果變異存在于父親的精子或母親的卵子中，經過血液檢測根本無法發現，隻有在生殖細胞中才能尋到“真兇”。

嵌合現象

男性生殖腺嵌合與子代“新發”突變患兒出生

“相較于提取女性卵母細胞，男性精子提取無創、傷害性更小，因此，臨床一般會選擇先對丈夫的精子進行生殖腺嵌合的檢查。”黃荷鳳向記者介紹，“若男性精子沒有異常，妻子剛好需要接受試管嬰兒等治療或符合相應指征，則可對女方進行檢查。”

雖然理論十分清晰，但具體的“追兇”過程并不容易，需要實驗室建立能捕捉到極低比例嵌合的高靈敏基因檢測技術。為了破解這個難題，黃荷鳳院士團隊為之研發了靶序列捕獲超高深度測序技術體系，可将檢測靈敏度較常規一代測序技術放大至少1000倍，不放過基因異常的蛛絲馬迹。經過嚴格的技術測試，團隊對夫妻雙方的外周血、口腔黏膜細胞及男方的精子進行了突變檢測。果不其然，研究團隊在男方精子中發現了與先證者一緻的緻病性變異，比例大約2.6%。

拿到檢測報告後，黃院士給了夫妻兩個詳細的遺傳咨詢，告知嵌合的精準比例及可能帶來的風險，可以考慮自然懷孕 産前診斷保駕護航，也可以考慮三代試管技術主動剔除基因異常胚胎助孕。經受了四次不良孕産史的夫婦這次強烈要求針對這個基因進行三代試管技術助孕。

在複旦大學附屬婦産科醫院多學科團隊（生殖、遺傳、産前診斷、産科）的協作下，産科張莺副主任醫師為足月了的小珈順利進行了剖宮産分娩，兩名同卵的健康男寶次第降生。

黃荷鳳院士向記者介紹，平衡性染色體異常是導緻女性複發性流産和不孕不育重要因素，其中染色體平衡易位最為常見，這類人群成年後會面臨生育問題，因此建議夫妻在備孕前進行染色體篩查，盡量避免孕育缺陷兒。除去染色體變異，臨床還會有0.7%~1%的新生兒會因基因異常而患有罕見病。“在8000多種基因病中，在我國一般常見的有100多種。我希望備孕夫婦可以通過接受基因檢測，對血友病、耳聾、地中海貧血等這些已知的罕見病進行規避。”黃荷鳳院士表示。在懷孕期間，孕婦還可通過接受NT早孕期超聲篩查、抽取外周血進行NIPT檢測、羊水穿刺等進行篩查。

盡管臨床上有一些主動規避缺陷兒出生的措施，但是仍有不少夫婦是在發生過流産或已經孕育過缺陷兒後才前來就醫。針對這種情況，黃荷鳳院士呼籲，希望這類家長能及時保留缺陷兒的血液等組織樣本，将其作為先證者對其進行基因檢測，為未來孕育子代提供線索。“有些基因變異是在父母身上難以察覺的，臨床有不少父母健康卻生出缺陷兒的案例，”黃荷鳳院士介紹道，“如果這個案例的夫婦能在第三胎引産後有意識地保留胎兒組織标本，就不必再次經曆失去胎兒的痛苦。”

最後，黃荷鳳院士強調：“雖然這一案例比較罕見，但我仍希望能通過這個病例，讓廣大婦産科醫生形成兩個認識。一是如果遇到出生缺陷兒，必須要對其血液等組織标本進行染色體和基因檢查；二是當一個家庭出現兩個以上相同畸形的患兒時，要考慮到生殖腺嵌合的問題。”