今天這篇文章将帶大家深入了解性早熟的診斷和治療。在診斷方面，會從生化指标、MRI、AI技術應用等方面展開；治療方面，主要介紹GnRHa治療長期随訪的安全性以及不良反應的應對。

本文知識點來自廣州市婦女兒童醫療中心兒童遺傳與内分泌科主任劉麗、中山市博愛醫院兒童保健科嚴學勤主任醫師、深圳市兒童醫院内分泌專科齊鴻濤副主任醫師的直播視頻總結。

一、性早熟診斷新進展

1.生化指标的檢查

由于全球範圍内性早熟患兒不斷增加，尋求更簡便的性早熟篩查工具成為探索的熱點。

• LH（促黃體生成素）水平檢查的一些重要研究：

一直以來，我們都把GnRH激發試驗作為診斷性早熟的金标準，那麼LH水平的檢查到底有多大意義呢？這是醫生們一直以來關注的。

意大利單中心回顧性研究：回顧性分析2017~2018年由于8歲前乳房發育來就診的166名女童，通過多因素分析證實，青春期女孩早晨基礎LH水平（mLH）與GnRH激發後LH峰值呈正相關；mLH≥0.3IU/L可以作為篩查CPP（中心性性早熟）的女童指标，但是未來需要更大樣本的數據來證實。（下圖）

中國單中心回顧性研究：納入2010~2015年就診的、小于8歲有乳房發育（Tanner≥2）的1750名女孩，發現與GnRH激發試驗陽性相關的基礎LH臨界值為0.35UI/L，靈敏度為63.96%，特異度為76.35%。提示基礎LH水平是評估HPG軸（下丘腦-垂體-性腺軸）激活的預測因子。

随機LH被認為有CPP診斷價值，近期研究認為LH＞0.2IU/L可認為進入青春期。

性早熟的家長都熟悉孩子要通過抽血接受檢查，那是否有不通過抽血的方式呢？

韓國的前瞻性研究評估女孩晨尿（FMV），以及随機尿液促性腺激素水平與GnRH激發試驗參數的相關性。發現，FMV的LH水平與GnRH激發試驗LH峰值存在正相關，随機尿的LH水平與GnRH激發試驗LH峰值存在正相關。結論：随機尿LH可作為CPP女孩有效的篩查方法。

• AMH（抗苗勒管激素）水平檢查的重要研究：

2016年一項研究，關于AMH随着年齡在外周血的濃度變化，發現青春期後兩年AMH降低30%。盡管已知AMH與FSH和LH有關，但AMH對GnRH快速變化機制尚不清楚。

法國的前瞻性研究，目的是評估CPP、PPP（外周性性早熟）和PT（乳房早發育）組的基礎和GnRH激發後的AMH水平，發現在GnRH激發下的AMH顯著增加，約有75%受試者在45分鐘時AMH達高峰。

下面是一項中國的單中心前瞻性研究（見下圖），提示AMH是進展型CPP的潛在标志物。

• 血清鸢尾素（Irisin）水平檢查的重要研究：

一項關于性早熟和乳房早發育患兒中血清鸢尾素水平的研究提示，有證據支持認為Irisin升高對青春期發作可能有效的假設，但尚無定論，青春期肌肉和脂肪組織的增加可能在Irisin水平升高中起作用。盡管如此，這項研究認為，Irisin水平的升高可能有助于性早熟的診斷，可以在後續研究中心進行驗證。

2.MRI檢查

對于CPP患者，MRI的檢查一直是國外探讨比較多的。以下幾項研究結論有重要的參考意義。

台灣的單中心研究顯示，在CPP女童中，出現與CPP相關的CNS病變（下丘腦錯構瘤）僅0.4%。在後續0.5~14年随訪中，73.77%的患兒沒有出現病變部位增大，19.67%的患兒CNS病變出現消退。

土耳其單中心研究回顧分析381名CPP女孩數據，在所有年齡組中均可以檢測到中樞神經系統病變，但隻有5.5%與性腺軸相關，且大多數不需要幹預。

器質性CPPP發病率約為6.3%，小于6歲組占器質性CPP患者88.9%。器質性CPP女孩height SDS for BA更低，E2和LH峰值水平較ICPP組高，會更早被診斷出來。在青春期早期階段（Turner2/3），雌激素水平高于38pg/ml和/或LH峰值大于13.6IU/L時，應該優先考慮CNS成像。在青春期晚期（Turner 4），不能僅通過激素水平就能判定出器質性CPP還是特發性CPP。

3.關于AI技術應用

AI技術能否代替放射科醫生呢？答案在一定程度上是的。從2009年開始，全球有155個中心已經應用骨齡評估AI技術。BoneXpert目前在包括英國、意大利等在内的全球超過50%的醫院應用。

因為BoneXpert是基于歐洲兒童骨齡片進行的，中國做過BoneXpert 2版測評。BoneXpert與手動BA評級有94.2%重合率，偏差小于1歲。BoneXpert可用作放射科住院醫師初始BA評估的替代方法。BoneXpert的優化評估年齡大于10歲的數據，将對中國BA不一緻兒童提供更高的準确性。（見下圖）

利用計算機學習技術XGBoost對GnRHa T陽性測率為90%，對CPP的臨床診斷有意義。

4.其他診斷方法

在性早熟的診斷中，有研究第一次探讨了女孩嗅球和眼球體積對性早熟的診斷意義。發現性早熟女孩的嗅球（OB）體積較大，眼球體積（EV）體積較小，兩者存在負相關。

肥胖受試者的身高SDS和ΔBA-CA值在統計學上高于正常體重對照組。肥胖受試者的基礎FSH水平低于對照組。肥胖組CPP診斷率較低，可能與肥胖患者潛在的生物學機制如胰島素抵抗和青春期特征變化有關。因此，可能會造成CPP的誤診。

在這裡需要提醒的是，非兒科内分泌專科醫生，經過系統培訓，可以診斷兒童青春期分期。

二、性早熟的GnRHa治療

關于性早熟的GnRHa治療，長期随訪的安全性以及不良反應的處理一直受到關注。

1.長期随訪的安全性問題

分享給大家幾項重要的研究結論。

• GnRHa治療對女孩BMI的影響：

研究發現，體重正常的女孩在治療過程中更容易出現BMI升高，但停藥2年後恢複正常體重；而超重和肥胖的女孩，BMI在治療過程和治療後的随訪過程沒有明顯變化。也就是說，我們可以告訴家長，有些孩子在過程中如果體重增加，是暫時的，待停藥2年後就能回到以前的體重水平。

• GnRHa治療對男孩BMI的影響：

韓國的一項回顧性研究納入75例經亮丙瑞林或曲普瑞林治療至少2年的CPP男孩，記錄患兒在治療前、治療1年、治療2年、停藥時、停藥後6個月的BMI，發現治療1年或2年後所有患兒的BMI無明顯變化，其中25例随訪至停藥後6個月的男孩的BMI在治療前、治療後、停藥後6個月時未見顯著變化。所以，CPP男孩在接受GnRHa治療前、治療後及停藥後的BMI無顯著變化。

• 有CPP病史的年輕女性長期随訪：

意大利的一項觀察性研究納入63例患有CPP并接受GnRHa治療的年輕女性（平均年齡25.5歲），結果發現這些患者的成人身高均達到了靶身高，且明顯高于預測成年身高，6歲前接受治療身高獲益明顯高于6~8歲。印證了與上述同樣的結論，越早開始治療，身高獲益越明顯。接受GnRHa治療的CPP女孩在治療期間觀察到BMI升高，但這種作用是短暫的，并沒有增加成年後超重/肥胖的風險。另外，還發現與普通人群相比，其PCOS（多囊卵巢綜合征）的患病率增加，這是CPP本身引起的還是GnRHa治療所引起的，需要進一步研究。

• 前CPP患兒的代謝疾病及惡性腫瘤發生率：

研究發現治療或未治療的CPP患者與成年女性的肥胖、代謝紊亂或癌症發病率增加無關，CPP患者的健康狀況與一般人群相似。

• CPP女孩的甲狀腺功能變化：

甲狀腺激素水平與基礎代謝密切相關，TSH（促甲狀腺激素）被認為與BMI存在正相關，與肥胖密切相關的CPP患兒甲狀腺功能是否有變化呢？韓國的一項針對1247例患病女孩的研究發現，GnRHa治療可以降低CPP女孩TSH水平，TSH的降低與LH被抑制之間是否存在因果關系，需要更大規模的縱向研究進行驗證。

2.不良反應的處理

• 對GnRHa引起的過敏反應的處理：

GnRHa可以引起注射部位的局部反應，還可能引起荨麻疹、過敏反應、血清疾病、過敏性紫癜等全身過敏反應。

土耳其一項研究報道了232例接受GnRHa治療的女孩，其中9例（3.8%）在3年中出現過敏反應（見下圖）。9例患兒僅2例患兒拒絕繼續治療，6例患兒更換了另一種GnRHa治療，1例患兒繼續原GnRHa治療并在注射前應用抗組胺藥和糖皮質激素預處理，通過這些防範措施，所有患兒均未再出現過敏反應。

提醒：在GnRHa治療過程中應慎重對待全身過敏反應，并注意與其他GnRHa可能存在交叉反應。

上述這項研究建議，如果出現過敏反應，可在醫療監督下更換另一種GnRHa類藥物，如果更換後出現交叉過敏，可行皮膚點刺試驗（SPT）和皮内試驗（IDT），如果出現陽性反應，則可在藥物注射前進行脫敏或停止治療。若沒有其他GnRHa類藥物替換，可在使用抗組胺和/或皮質類固醇藥物進行治療。

韓國的一項研究觀察到，在621例接受GnRHa治療的CPP患者中，與藥物相關的嚴重不良反應即無菌性膿腫、過敏反應、單側SCFE（股骨頭骨骺滑脫）發生率為0.9%。

提醒：研究建議，如果出現無菌性膿腫和過敏反應，在醫療監督下更換另一種GnRHa類藥物；過敏反應的患兒如果無法得到另一種GnRHa類藥物，應在治療前進行脫敏或停止治療；雖然不良反應發生率很低，但臨床醫生應掌握對不良反應的處理措施，高度警惕！