導語：天冬氨酸尿症是由AGA基因的緻病變異引起的一種常染色體隐性遺傳病。這是一種泛民族疾病，在芬蘭後裔中發病率很高，很少在世界各地的其他發現。它是一種與生俱來的代謝錯誤，是溶酶體儲存疾病之一。症狀在生命的最初幾年變得明顯，主要症狀可能包括粗糙的面部特征，脊柱和眼睛畸形，行為問題和智力遲鈍。随着時間的推移，個人将經曆漸進性智力殘疾，癫痫發作，行為問題，和運動功能受損。由于疾病的累進性，預期壽命估計為30-40歲。

一、羰基天冬酰胺酶

天冬氨酰氨基尿症(AGU)是一種隐性遺傳溶酶體儲存疾病，是芬蘭人群中最常見的糖蛋白降解障礙，發病率高。它是影響患者外貌、認知、适應技能、身體發育、個性、身體結構和健康的終身狀态。嬰兒的生長、突增和白鼠的發育與疝和呼吸道感染有關，是早期診斷AGU的關鍵标志。進行性智力和身體殘疾是導緻死亡的主要症狀，通常在50歲之前。

1、基因突變導緻天冬氨酸尿症

天冬氨酸尿是基因突變的結果。該 Aga基因對産生一種叫做天門冬氨酸氨基葡萄糖苷酶的酶具有指導作用。該酶在溶酶體内的結構，是一個回收中心。該酶在溶酶體中幫助分解連接于某些蛋白質(糖蛋白)的糖分子(寡糖)複合物。

該基因突變造成了天冬氨酰葡萄糖苷酶在溶酶體中缺失或缺乏，從而阻礙了糖蛋白的正常分解。所以糖蛋白能在溶酶體中形成。過量的糖蛋白會破壞細胞的正常功能，導緻細胞受損。糖素的積累對腦部神經細胞的影響尤為明顯，這些細胞的缺失會引起天冬氨酸尿症的征兆。

2、羰基天冬酰胺酶

天冬酰胺結合糖蛋白需要這種酶才能在溶酶體中完全分解。殘餘積聚的糖蛋白可引起嚴重的進行性神經損傷。這種症狀表現為關節粗糙、早期體細胞快速生長、随後青少年生長急劇下降，最終導緻身材矮小和智力低下。實驗結果表明，動物模型的心髒殘餘積聚不明顯，但未見心髒臨床病變。酶替代物的動物模型正在進行研究。

3、AGA基因的單核苷酸變化

AGA基因的單核苷酸變化導緻AGA酶蛋白中的半胱氨酸轉變為絲氨酸替代(C163S)，導緻芬蘭人群中甘氨酸天冬酰基酶活性的缺乏。芬蘭98%的AGU病例是由引起C163S突變的單核苷酸變化引起的純合子，簡化了芬蘭人群中攜帶者的檢測和産前診斷。一種完全缺乏AGA活動是通過有針對性地中斷阿加胚胎幹細胞中的基因。

這些AGA缺乏的小鼠具有人類AGU病毒的大部分臨床、組織病理和生化特征。用重組AGA治療AGU小鼠，可迅速糾正動物非神經元組織中AGU的病理生理特征。根據動物的年齡和治療方案，天冬氨酰氨基葡萄糖在動物腦組織中的積累減少了40%。到目前為止，還沒有關于人AGU患者的酶替代試驗的報道。同種異體幹細胞移植治療AGU效果不佳。

二、天冬氨酸尿症

1、患者可能表現為智力低下

病人可能表現智力低下，頭、面發育不均勻，臉頰下垂，鼻子和臉寬大。脊髓可以扭曲(脊柱側彎)，頸部也可以變短。成人通常比正常人身高低。大約2到3歲，他們的語言能力往往會延遲。接着，輕度智障就會變得明顯，學習速度降低。智障在青少年時期逐漸惡化。多數這種病的患者都會失掉大部分學過的語言，而成年患者通常隻能說幾個字。患天冬氨酰氨基尿症的成年人可能發生癫痫或運動障礙。

患此疾病的人還可能出現逐漸變弱和骨質疏松、異常廣泛的聯合運動(高遷移率)和松弛的皮膚。患有這種病的人的臉型往往很特别，眼睛間距較大，鼻子較短，臉型通常為方形。患有這種疾病的兒童還經常上呼吸道感染。天冬氨酰氨基尿症患者通常可以活到中年。

2、常染色體隐性性狀遺傳

該病為常染色體隐性遺傳性。導緻該病的基因位于4q32-q33第四染色體的長臂上。患有此病的人通常是芬蘭血統。但是，天冬氨酸尿可以發生于所有遺傳人群。當一個人從每一個父母那裡遺傳了同樣的異常基因時，就會出現隐性遺傳。若接受正常基因和疾病基因，則該人将成為疾病攜帶者，但通常不會出現症狀。雙親攜帶者都會攜帶有缺陷的基因，因此每次懷孕都會有25%的幾率患上這種疾病。每一次懷孕，孩子和父母一樣攜帶者的幾率是50%。對兒童而言，接受父母雙方正常基因并保持基因正常的幾率是25%。男人與女人的風險相同。

3、溶酶體儲存疾病的診斷

在所有 AGU患者的組織中，顯微鏡下均可觀察到氣泡細胞和膨脹的溶酶體，這一點與其他溶酶體存儲疾病相同。利用尿低聚糖檢測甘氨酸酰基天冬酰胺酶活性，診斷 AGU。結果表明，尿中累積的天冬氨酰氨基葡萄糖和其他糖類天冬氨酸必須能引起測定血清、白細胞或成纖維細胞等血糖基天冬酰胺酶的活性。在羊水中直接培養羊水細胞或絨毛标本或進行産前酶測定。AGU的羊水甘氨酰天冬氨酸分析不能作為 AGU的可靠診斷。

結語：在芬蘭，每18,500人中就有一人患有天冬氨酸尿症。這在芬蘭以外并不常見，但其發病率仍未明确。天冬氨酸尿(AGU)是芬蘭人最常見的一種隐性遺傳疾病。早在60年代，人們就發現了這種病毒，迄今為止，大約260芬蘭人已經被證實患有這種基因缺陷，并且全世界已經知道了大約200-300活着的 AGU患者。