免疫檢查點抑制劑作為抗腫瘤治療的新型武器，以其“高效、低毒、持久獲益”的特點，已逐步成為多種晚期實體瘤新的标準治療。多項研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合治療晚期腫瘤，可以提高患者的無進展生存期，改善生活質量，部分患者甚至能獲得長期緩解，讓人為之振奮。

但相關報道顯示，有些患者在接受PD-(L)1抑制劑治療之後，腫瘤生長加快，病情加重，而這種現象被稱為疾病超進展（HPD，簡稱超進展）。

2019年7月，《ScienceDirect》雜志報道了一例免疫治療超進展的個案，患者使用K藥治療後出現爆發進展，1個多月後過世。

一名65歲男性吸煙患者，CT示左下肺葉有28mm的占位病變及左肺門、縱膈、右鎖骨下淋巴結腫大，活檢診斷為IIIB期肺腺癌。基因檢測發現EGFR/ALK都是陰性，隆突下淋巴結組織免疫組化顯示PD-L1表達為98%。

患者在初次就診後第22天開始用K藥（pembrolizumab，Keytruda）200mg靜脈給藥30min，用藥前最大病竈為40mm。

K藥治療兩天後，患者血氧飽和度（SPO2）從98%降到90%，CT示原發竈增大至57mm，伴有毛玻璃樣陰影。血清KL-6及乳酸脫氫酶（LDH）未增高。由于懷疑是細菌性肺炎，患者使用抗生素治療，不過在K藥治療6天後患者呼吸衰竭加重。此時懷疑原因為K藥引起間質性肺疾病（ILD），遂用激素治療。用藥後腫瘤周圍的毛玻璃陰影改善，但是原發竈繼續增大到80mm（K藥已用21天），戴氧氣罩下血氧飽和度為93%，腫瘤标志物也升高。肺癌急速進展，引起了彌漫性血管内凝血。

這時，考慮到K藥治療不起效，換用卡鉑 紫杉醇化療。不過，患者繼續出現血性胸水，在K藥使用後的第37天不幸逝世。

為了進一步明确原因，死亡後8.5小時進行了屍檢。患者因K藥治療後帶來的超進展，引起肺癌廣泛侵襲、浸潤，最終因呼吸衰竭而死。

将初診時的隆突下淋巴結PD-L1表達與屍檢時取相似淋巴結PD-L1表達進行對比，發現兩者差異特别大，初診活檢是98% vs 屍檢是＜1%。由于在K藥治療前未取原病竈組織，無法做前後對比。

患者初次隆突下淋巴結活檢PD-L1表達高達98%，也排除了容易引起超進展的EGFR/ALK突變，對于K藥不起效的原因，研究者推測如下：

K藥治療後，有可能抑制了PD-L1高表達細胞群，同時加快了PD-L1陰性癌細胞的生長，造成療效差以及屍檢時PD-L1低表達的結果。

部分患者腫瘤細胞本身的PD-L1表達就會受到治療藥物的影響。

不同部位的腫瘤組織有不同的PD-L1表達水平，空間異質性可能也是兩次免疫組化下PD-L1水平不一樣的原因，而且屍檢時對于同一腫塊不同部位之間PD-L1表達差異較大的結果也證實了這一點。

屍檢是在死亡後8.5小時進行，癌細胞特征可能也發生了一些變化。

雖然本案例具體原因仍需進一步研究來驗證，不過PD-1引起超進展、進而加速死亡的情況警示我們在臨床用藥時必須盡可能避免悲劇的發生。

HPD是疾病進展的一種模式，被定義為腫瘤反常的加速生長，包括：（1）在免疫檢查點抑制劑治療後第一次評價時進展，至治療失敗時間（TTF）﹤2月；（2）腫瘤體積增加>50%；（3）腫瘤增長速度（TGR）增加>2倍。

HPD的發生率在不同的腫瘤類型及不同報道中有比較大的差異，大緻發生率在4%-29%之間均有報道，但可能與入組人群及腫瘤類型有關，在黑色素瘤中發生率為9%，非小細胞肺癌為8%～21%，胃癌為11%，頭頸部鱗狀細胞癌為29%。

年齡

Champiat團隊研究報道，發生HPD患者的中位年齡高于未發生HPD的患者。而在Ferrara的研究中，年齡大小（≥65歲和＜65歲）與HPD發生率無相關性。

CheckMate 171 (NCT02409368) 研究，即Nivolumab治療經治晚期鱗癌的歐洲多中心、單臂、Ⅱ期研究分析顯示，年齡≥70歲的患者與全組人群9周的部分緩解（PR）率均為14%，兩組中位OS分别為9.9個月與11.2個月，老年患者未出現生存更差的表現。

遠處轉移竈數目

Ferrara團隊研究報道了HPD發生率與轉移竈數目相關，多因素分析顯示＞2個部位比≤2個部位HPD發生率更高；但Champiat團隊的研究未得出同樣結論。

巨噬細胞

Lo Russo等的研究回顧分析了152例接受免疫治療的NSCLC患者，發現HPD患者與非HPD患者相比，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）無差别，而HPD患者浸潤的巨噬細胞在腫瘤細胞周圍聚集，使用免疫熒光染色發現，在HPD患者中觀察到一種免疫表型的巨噬細胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都為陽性，且共表達；與非HPD患者相比具有統計學差異（P ＜0.0001）。

T細胞差異

韓國的一項回顧性研究，分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治療的NSCLC患者，記錄了他們接受免疫治療的起始年齡、性别、吸煙史、腫瘤發展情況等數據。

研究人員檢測了患者外周血中CD8 T細胞不同表型的标志物，發現超進展患者CD8 T細胞的效應亞型和記憶亞型頻率都小于非超進展患者，而失去效應功能的耗竭型CD8 T細胞頻率增加。這可能會對提早識别疾病超進展患者有所幫助。

MDM2/4擴增

Kato 等對155例免疫治療患者進行了分析，6例MDM2/4擴增患者TTF＜2個月，4例符合研究HPD定義，腫瘤體積增加55%到 258%，生長速率分别是基線的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍，MDM2/4擴增HPD發生率遠高于MDM2/4未擴增患者。而Lo Russo等的回顧分析有30例獲得MDM2/4信息的患者，MDM2/4 擴增在HPD和非HPD患者中并無差别。

1、首先也是最重要的一點：告知患者。接受免疫治療的患者有權知曉超進展可能是免疫治療"不良反應"之一以及其可能導緻的不良影響。

2、在臨床免疫用藥前，需要進行基因檢測，評估發生超進展的風險。

在免疫治療過程中，尤其是在免疫治療開始前6-8周，需要密切關注患者情況（＞65歲人群需格外注意），積極的輔以動态監控和療效評價，臨床上應該結合患者的體感、症狀是否加重，或在有必要時進行穿刺，查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實性進展，從而判斷下一步用藥。

3、一旦确認超進展，首先必須停止免疫治療，用糖皮質激素積極處理，同時給予其他對症輔助治療，維持患者基本生命體征，重者可用免疫抑制劑。情況穩定時，可考慮其他抗腫瘤方案治療。

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