出品：科普中國

制作：中國科學院昆明植物研究所 林麗莎

監制：中國科學院計算機網絡信息中心

《生命是什麼》是出自物理學家薛定谔的經典之作，于1944年出版，影響了後來的DNA結構解析和現代分子生物學發展，被譽為分子生物領域的“湯姆叔叔的小屋”，後者對後來的黑奴解放運動産生了深遠影響。

薛定谔在書中提到有趣的現象，比較了物理和生物意義上的分子，并對生命的奇妙驚歎不已。物理學的定律是以原子統計力學為根據的，例如，當一滴墨水進入一杯純水，我們看到的擴散現象是數量衆多“墨原子”的行為運動的平均化表現；當揭開一鍋沸水的鍋蓋時鋪面而來的水蒸氣也是無數“水分子”的集體表現。當然我們是看不見也感受不到分子的，但假設我們的肉眼能靈敏到足以看清楚一個分子的運動，那它将是上蹦下跳毫無章法的，研究沒有規律可循的單個分子似乎沒有意義。

布朗運動示意圖，受水分子的撞擊的分子做無規則運動（圖片來自網絡）

然而在生命科學領域，分子水平的研究可是熱火朝天，有科學家認為，将過去半個多世紀生命科學的主要進展概括起來就是：生命過程可以在分子水平上得到解釋。我們體内具有多種信号通路，每個環節都是有序、受控地發揮作用，調控和維持着生命體的穩态。一個信号分子可能通過信号通路的一系列相互作用産生放大的、不可忽視的效果；一個基因的微小改變可能引起嚴重的功能異常，産生各種疾病。

鐮刀形紅細胞貧血症是一種典型的點突變引起的遺傳病，僅僅是編碼血紅蛋白的基因上的一個堿基的改變，就使得編碼産物異常----血紅蛋白β鍊的第6位谷氨酸被缬氨酸所代替，從而引起了紅細胞的變形、功能異常。

正常紅細胞(左)和鐮刀形的異常紅細胞(右) （圖片來自網絡）

疾病的發病機制是什麼？從現象到本質，從個體、系統、器官、組織、細胞再到分子和原子，這種刨根問底式的追問不可避免地把科學研究帶入還原論（當然這種方法是必要不充分的），現代分子生物學應運而生，物理化學技術手段的發展也日新月異。

現代生物學實驗室擺放着各種各樣的大小型儀器，科學家通過檢測各種替代指标或标記來研究看不見的DNA和蛋白質等分子，如檢測某物質的特殊官能團在某個波長處的紫外吸光度、放射性同位素标記的目标物的放射性、熒光分子标記的目标物的熒光等等，這是一個把不可能變成可能的過程。

科學家和大衆相似的一點可能是，大家都認為最直觀的莫過于“眼見為實”。但是肉眼分辨率一般隻有0.2毫米(mm)，意味着當兩個點的距離小于0.2毫米，一般人眼就無法分開（看清），把它們默認為一個點了，而分子的大小一般小于1納米 (nm)，1納米為一百萬分之一毫米，需要被放大100 000倍才能被我們看見。

微觀世界各物質的大小尺度（圖片來自網絡）

怎樣才能看清楚分子？我們要解決眼睛觀看能力的問題，但眼睛的結構不容易也沒必要改造（請相信，我們的眼睛設計已經是精巧絕妙恰到好處了，設想看到皮膚上遍布的細菌多麼令人不安，更甚者當眼睛具有超強分辨率連空氣分子都能看到，那就“分子障目不見泰山”，許許多多幹擾将使眼睛失去目标，看見了一切反而什麼都沒看見）。

所以，我們的眼睛需要一個工具，以滿足研究需要，在生物物理學家施展拳腳的大舞台裡，顯微鏡不斷地升級，華麗變身。

自從17世紀人們發明顯微鏡，生物醫學取得了巨大進步，尤其在感染性疾病方面找到相應的緻病原----細菌等微生物。光學顯微鏡和我們的眼睛一樣以可見光為光源(看的介質)，通過它我們能觀察原本無法看見的細胞，但普通光學顯微鏡的最佳分辨率為200納米，距離分辨生物大分子還差好幾百倍呢。這不是因為我們的技術不夠好、儀器不夠精密，而是光學顯微鏡本身“看”的機制所決定的，當所有可能的改進我們都做了，分辨率最終取決于光波的波長，這是光學顯微鏡自身屬性的限制，無法改變（若改變了就是另一種顯微鏡了）。由于波長越短，分辨率就越高，後來人們利用紫外光、X射線、電子束等波長更短的介質作為光源開發了具有更高分辨率的觀看工具。

光譜及其波長（圖片來自網絡）

由于具有更短波長，電子顯微鏡的分辨率可達到0.2納米，約為普通光學顯微鏡的1000倍，但是電子束可能損傷樣品結構，對儀器構造和樣品制備的要求也很高，這限制了它的使用，因此各種顯微鏡是各具特點和長處的。

另一方面，通過降低溫度減少分子的無規則熱運動，也能達到清晰觀測的目的，例如，制備成分子排列整齊規則的晶體，有助于獲取規則結構的圖像，伽莫夫的“給分子拍照”的漫畫形象地說明了這一點（下圖）。

溫度對晶體成像觀察的影響（A絕對溫度，B室溫，C熔點）（《從一到無窮大》）

幾個世紀過去了，一直到2017年，諾貝爾化學獎頒發給3位生物物理學家，以表彰他們對冷凍電鏡研發的貢獻。以前我們隻能利用電子顯微鏡觀看死亡的物質/分子(強大的電子束具有殺傷力)，而他們改變了這個困局，使人類能在一定條件下看到天然狀态下的生物大分子，甚至精細到原子分辨率！

随着顯微鏡技術的發展，越來越多生物大分子的結構被精确解析，這些基礎研究成果将會為進一步應用（尤其是臨床應用）做鋪墊，未來生命科學走向何方，讓我們拭目以待。

參考書目

1. G.伽莫夫：《從一到無窮大》，科學出版社，2002；

2. 埃爾溫•薛定谔：《生命物理學講義》，北京聯合出版公司，2017；

3. 翟中和，王喜忠，丁明孝：《細胞生物學》，第四版，高等教育出版社，2011；

4. 菲利普•鮑爾：《分子》，譯林出版社，2017；

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