1、就當兄弟倆認為他們終于重獲新生時，他們被重新拉回原點——這次的越獄将更加危機重重。
2、就在邁克爾成功得将他被誣陷為殺人犯的哥哥林肯解救出福克斯河監獄後，邁克爾、林肯和其他幾位越獄犯成為全國搜捕的目标，逐漸剩下的犯人們被引到了巴拿馬。雖然随着真相逐漸明朗，林肯已經已經被美國法院宣布無罪，但是這對兄弟的自由和快樂時光非常短暫，因為很快邁克爾就被“公司”設計而被送往Sona監獄，這個有政府背景的“公司”也正是栽贓誣陷林肯入獄的“公司”。邁克爾很快意識到他之所以被送到這個監獄，是為了讓他策劃另一起看起來無比艱險、幾乎無法完成的越獄，這次他要幫助越獄的人叫韋斯勒 ，他是一個非常神秘而且生活在下水道的囚犯。邁克爾被誤抓到巴拿馬的一個恐怖監獄Sona，這裡沒有法規，沒有獄警，同時也沒有逃脫的機會。
3、Sona監獄，跟任何美國監獄都不同，該監獄曾經的一次犯人大暴動讓獄警和相關部門都避而遠之，獄警此後隻是在監獄數十米之外圍欄警戒。監獄内則讓犯人自生自滅，而現在真正在内部管理監獄的是犯人老大路賽羅。
4、自從到了Sona監獄後，邁克爾要做的就是避免讓犯人老大路賽羅起疑心或者冒犯他，同時他還要時刻提防跟他一起入獄的三位犯人，以免越獄計劃更可能破産：馬洪 ，叛變的FBI探員，也曾參與“公司”事務。巴裡克 ，前福克斯河監獄獄警，為了賞金追捕逃犯，不想自己也锒铛入獄。THEODORE “T-BAG” 巴格韋爾獨臂變态殺人犯。
5、而林肯則需要在獄外協助這起越獄，因為隻有越獄成功才能解救他的兒子LJ 和邁克爾的摯愛女友薩拉。在巴拿馬，林肯和福克斯河監獄的另一位逃犯蘇克雷彙合，同時也遇到了兩個美麗女人：蘇珊 ， 一位“公司”的冷酷無情的女人。索菲亞，韋斯勒的無辜女友，她也沒料到危險在逼近。
6、時間非常有限，而邁克爾和林肯必須盡快找到和愛人們團聚，摧毀“公司”，以及執行這起難度最大的越獄計劃。
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