膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白是我們血液生化檢測中的幾個重要指标，它們可以反應我們的脂質代謝狀況，脂質代謝異常與動脈粥樣硬化、冠心病等的風險增加有關。

我們知道，在我們的胃腸道中生活着數以萬億計的微生物，它們的數量遠遠超過人體自身細胞的數量，它們所編碼的基因數量超過人類自身基因的150倍。腸道菌群參與宿主的許多生理和病理過程，包括食物的消化和吸收、某些營養物質和藥物化合物的代謝、宿主免疫的發育、腸道炎症狀态等等。腸道菌群失調與多種人類代謝性疾病有關，比如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等。那麼，腸道微生物是否參與調節脂質代謝呢？

腸道菌群在代謝性疾病中的作用

代謝綜合征是一組相互關聯的代謝紊亂，包括高血壓、胰島素抵抗、内髒肥胖、高密度脂蛋白膽固醇降低和甘油三酯水平升高。大量臨床研究表明，代謝綜合征與心血管疾病和2型糖尿病的風險增加有關。越來越多的研究表明，腸道菌群是影響代謝綜合征的緻病因素之一。

2004年，美國華盛頓大學醫學院的Jeffrey Gordon團隊首次報道了在無菌小鼠和傳統飼養的擁有正常菌群的小鼠之間觀察到的身體脂肪含量的顯著差異，後者的身體脂肪含量要高出40%。此後，越來越多的研究開始探索腸道菌群在代謝健康中的作用。肥胖小鼠的腸道中拟杆菌門細菌的豐度減少了50%，而厚壁菌門細菌的豐度則相應增加。同樣，肥胖患者的拟杆菌門和厚壁菌門細菌的相對比例也發生了類似的變化，通過低熱量飲食可以得到改善。

高脂飲食引起的腸道菌群的改變導緻腸道中含脂多糖（LPS）的腸道細菌比例增加，這與高血糖和高胰島素血症的風險增加有關。

早期的研究主要确定了胖鼠和瘦鼠中的腸道微生物類群相對豐度的差異，最近的一些研究開始探讨特定的細菌物種及其代謝産物在其中所發揮的作用。例如，丙酸咪唑是腸道微生物産生的一種組氨酸衍生代謝物，在2型糖尿病患者血液中含量較高，給小鼠注射丙酸咪唑可導緻葡萄糖耐量和胰島素信号通路受損；腸道微生物代謝色氨酸産生的吲哚可以控制白色脂肪細胞中微小RNA家族miR-181的表達，從而改善體重增加、葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。

健康的腸道菌群對代謝紊亂也有保護作用。通過十二指腸導管将健康個體的糞便菌群轉移到代謝綜合征患者的腸道中，可以改變患者的腸道菌群，并改善患者的胰島素敏感性。動物研究表明，某些特定的細菌物種對改善代謝紊亂是有益的，例如，嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以改善飲食引起的肥胖、空腹血糖和脂肪組織代謝。

腸道菌群對脂蛋白代謝的調節

膳食中的脂質約占人體每日能量來源的35%。由于脂質不溶于水，人體消化器官通過以脂蛋白的形式運輸脂質，形成了一個複雜的脂質消化和吸收系統。脂蛋白顆粒在肝髒和腸道内合成，由脂質（比如磷脂、膽固醇和甘油三酯）和載脂蛋白組成。根據密度大小，脂蛋白可分為5類：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。

每一類脂蛋白在脂質代謝中都有特定的功能。乳糜微粒作為最大的脂蛋白顆粒，主要将飲食中的外源性甘油三酯和膽固醇從腸道運輸至外周組織，而極低密度脂蛋白在肝髒中合成，主要運輸肝髒中合成的内源性甘油三酯。極低密度脂蛋白以ApoB100為主要結構載脂蛋白，而乳糜微粒的載脂蛋白主要為ApoB48。極低密度脂蛋白和乳糜微粒都是由微粒體甘油三酯轉移蛋白組裝而成，它将将脂質整合并入ApoB。低密度脂蛋白是極低密度脂蛋白的分解代謝産物，中間密度脂蛋白是極低密度脂蛋白向低密度脂蛋白轉化過程中的中間産物，而高密度脂蛋白則參與膽固醇返回肝髒的逆向運輸，将肝髒以外組織中的膽固醇轉運到肝髒進行分解代謝。脂質消化過程和脂蛋白合成周期中的任何問題都可能導緻血脂異常，這是代謝性疾病（比如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝）的關鍵緻病因素之一。

腸道不僅是脂質消化吸收的場所，也是大量微生物栖息的場所。腸道微生物能夠調節膳食脂質組成、消化和吸收，可能改變腸道脂蛋白的形成。确實，無菌小鼠和經抗生素處理清除腸道菌群的小鼠中，脂蛋白水平出現異常。高脂飲食喂養時，無菌小鼠對肥胖表型産生抵抗，同時，與擁有正常菌群的小鼠相比，無菌小鼠血漿甘油三酯和低密度脂蛋白水平較低，這部分是由于脂質消化、吸收和運輸的降低。此外，給常規飼養的小鼠補充特定細菌菌株會導緻小鼠體重增加、低密度脂蛋白和膽固醇水平升高，并改變一些參與脂質運輸的基因的表達。與常規飼養的小鼠相比，無菌小鼠的空腹甘油三酯水平和極低密度脂蛋白的産生顯著降低。

腸道菌群與脂質譜之間的聯系

許多人類研究表明，腸道菌群與脂質譜之間存在關聯：

在人類中，腸道細菌基因豐富度較低的個體，出現胰島素抵抗的頻率明顯更高，空腹血清甘油三酯水平更高，低密度脂蛋白膽固醇水平更高。同樣，另一項研究發現，腸道細菌基因豐富度較低的個體，血清瘦素、甘油三酯和遊離脂肪酸水平更高，而血清脂聯素和高密度脂蛋白膽固醇水平更低。

腸道細菌的豐富程度也與身高體重指數（BMI）和甘油三酯水平負相關，與高密度脂蛋白水平正相關。此外，某些腸道細菌被報道與脂質水平或BMI有關，例如，梭菌科/毛螺菌科細菌與低密度脂蛋白有關，而與BMI和其它脂蛋白無關；愛格氏菌屬（Eggerthella）與甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白水平降低有關，而丁酸單胞菌屬（Butyricimonas）與甘油三酯水平降低密切相關。

腸道菌群可能在高膽固醇血症的發生中發揮作用。高膽固醇血症患者的血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯高于健康個體，但腸道菌群的豐富度和多樣性顯著降低。歐洲一項在正常人群、血糖控制受損人群或糖尿病人群中進行的研究發現，血清甘油三酯水平與梭菌屬細菌負相關，而高密度脂蛋白與梭菌屬細菌正相關。

一項針對1065名代謝綜合征患者和健康受試者的研究發現，代謝綜合征患者的BMI與腸道菌群失調呈正相關，胰島素抵抗與高密度脂蛋白膽固醇濃度之間呈負相關。為期15天的低飽和脂肪和低能量攝入的飲食幹預顯著降低了患者的血清甘油三酯水平，而75天的飲食幹預導緻患者的極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著降低，而葡萄糖耐量顯著改善。此外，飲食幹預可以顯著腸道菌群失調，增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌和普氏栖糞杆菌的水平。因此，飲食幹預可能通過調節腸道菌群改善代謝綜合征患者的症狀。

人類研究隻能說明腸道菌群與脂質代謝之間的相關性，動物研究為我們提供了進一步的證據：

ApoE基因敲除的小鼠表現出脂蛋白清除延遲，從而導緻血液脂蛋白異常的發生。抗生素氨苄青黴素處理可以短時提高ApoE基因敲除小鼠的糖耐量，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇的水平，并減少主動脈粥樣硬化病變的面積，因此，腸道菌群的改變可能可以減輕血液脂蛋白異常。

腸道菌群也可以調節載脂蛋白和微粒體甘油三酯轉移蛋白的産生。給小鼠進行為期四天的抗生素（青黴素和鍊黴素）處理可以減少甘油三酯和磷脂的淋巴轉運，降低粘膜載脂蛋白ApoB、ApoA-I和ApoA-IV的水平，腸道微生物可能通過調節腸道載脂蛋白的産生和乳糜微粒的分泌促進脂質的吸收。小鼠使用抗生素（青黴素和紅黴素）處理六周後，肝髒脂質積累增加，血液甘油三酯水平升高，參與遊離脂肪酸合成、甘油三酯合成和轉運的關鍵基因表達增加。

大豆固醇可以通過改變宿主基因表達和腸道菌群組成來減輕高脂飲食誘導的倉鼠肝髒病理發生和膽固醇代謝異常。具體來說，大豆固醇可以顯著降低甘油三酯、總膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的水平，增加膽固醇吸收和固醇分泌相關基因的表達，降低膽固醇生物合成相關基因的表達。同時，大豆固醇也可以顯著增加乳酸杆菌、顫螺菌和阿克曼氏菌的數量，以及短鍊脂肪酸的水平。此外，植物甾醇酯也可以降低人類血漿低密度脂蛋白膽固醇的水平，其降膽固醇的能力也與腸道菌群有關。給血漿低密度脂蛋白膽固醇升高的人補充為期四周的富含硬脂酸的植物甾醇酯導緻腸道菌群的變化，且與血清膽固醇水平的變化顯著相關。

腸道菌群如何調節宿主的脂質代謝呢？

• 腸道菌群通過影響膽汁酸組成和膽汁酸受體信号來調節宿主的脂質代謝

膽汁酸是膽汁的主要功能成分，在肝髒中合成，在膽囊中儲存，并進一步釋放到腸道中。膽汁酸的主要功能之一是将膳食脂肪乳化成更小的脂肪顆粒，使脂肪酶将甘油三酯分解成脂肪酸。然而，膽汁酸也可以通過與多種膽汁酸受體相互作用，作為參與代謝途徑的重要信号分子，比如葡萄糖代謝和脂質代謝。

膽汁酸最初是肝細胞以膽固醇為原來直接合成，稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝去氧膽酸以及相應的結合型膽汁酸。特定的酶（比如膽鹽水解酶，膽汁酸誘導酶）會将這些初級膽汁酸去結合和脫羟基，産生次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸）。膽鹽水解酶主要由腸道細菌産生，在革蘭氏陽性菌和陰性菌中均有發現，包括乳酸杆菌、雙歧杆菌、腸球菌、梭菌和拟杆菌。

腸道菌群控制着膽汁酸的穩态，從而影響各種宿主的病理生理過程。無菌小鼠和擁有正常菌群的小鼠中，膽汁酸的組成以及參與膽汁酸合成、結合和再吸收的基因表達譜存在顯著差異。使用5天的抗生素（萬古黴素和多粘菌素B）破壞腸道菌群可以減少糞便中産次級膽汁酸的細菌數量，降低次級膽汁酸（石膽酸和脫氧膽酸）的水平。

腸道菌群的改變不僅影響膽汁酸的組成，還會影響膽汁酸受體信号通路，進而在調節脂質代謝中發揮關鍵作用。

腸道菌群與宿主膽汁酸之間存在雙向相互作用。腸道菌群的改變可以改變膽鹽水解酶的表達水平，進而改變膽汁酸的組成。此外，膽汁酸也具有一定的細菌毒性，可以影響某些細菌的生長速度，改變腸道細菌參與脂質和氨基酸代謝的相關基因水平。

• 腸道菌群通過影響代謝産生的短鍊脂肪酸水平來調節脂質代謝

短鍊脂肪酸是腸道細菌發酵不可消化的碳水化合物所産生的。這些不可消化的碳水化合物，比如膳食纖維，不能被小腸所消化，它們進入結腸後被腸道細菌代謝分解。腸道短鍊脂肪酸以乙酸、丙酸和丁酸為主，占短鍊脂肪酸含量的95%以上。短鍊脂肪酸可以被盲腸、結腸、直腸吸收，然後進入腸系膜靜脈，最後進入血液循環。短鍊脂肪酸進入血液循環後可影響肝髒、脂肪組織、骨骼肌等多種外周組織的代謝。短鍊脂肪酸在調節能量攝入、能量獲取、葡萄糖代謝、脂質代謝、脂肪生成和免疫應答等生理過程以及肥胖及相關代謝紊亂的病理生理過程中發揮重要作用。在肝髒中，乙酸和丁酸是脂肪從頭合成的主要底物，同時也是膽固醇合成的底物，而丙酸是這兩個過程的有效抑制劑。

• 腸道菌群通過調節腸内分泌細胞的激素分泌來調節脂質代謝

腸道中有一種特殊的細胞，稱為腸内分泌細胞，它們在營養物質和微生物代謝物的作用下分泌激素；反過來，這些腸道激素又可以調節營養物質代謝和進食行為。越來越多的證據表明，腸道菌群可以調節腸内分泌細胞的發育和功能。腸内内分泌細胞像吸收性腸上皮細胞一樣，有一個面向腸腔的頂膜，允許其與微生物及其代謝産物相互作用。

GLP-1和GLP-2是由腸内分泌L細胞分泌的兩種調節腸道脂質代謝的重要腸道激素。腸道菌群及其代謝産物可以調節腸内分泌L細胞功能，從而改變其激素釋放的能力。

腸道微生物也可以調節其它腸内分泌細胞的作用，比如腸嗜鉻細胞。腸嗜鉻細胞主要分泌5-羟色胺，産生機體95%的5-羟色胺。腸道來源的5-羟色胺可以調節肝髒脂質代謝。某些特定的腸道細菌可以促進腸嗜鉻細胞分泌5-羟色胺，從而在脂質代謝中發揮作用。

• 腸道菌群通過調節腸道屏障功能來調節脂質代謝

腸道黏膜屏障不僅幫助吸收水分和必需的營養物質，還能阻止有害物質的進入。腸道上皮層由吸收性腸上皮細胞、杯狀細胞、腸内分泌細胞、簇狀細胞和潘氏細胞組成。物質可以通過選擇性轉運或簡單擴散（跨細胞途徑）通過這道屏障，也可以通過上皮細胞之間的間隙穿過（細胞旁途徑）。

脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性細菌的細胞壁組分，也叫做内毒素，正常情況下，它們僅局限于腸腔内，是不能穿過腸道屏障的，但是當腸道屏障功能減弱時，LPS可進入血液循環，引發全身炎症。血液循環中LPS的濃度升高也可以增加動脈粥樣硬化的風險。

• 其它微生物代謝物

腸道菌群還可以通過産生其它代謝物在調節脂質代謝中發揮作用，例如：苯乙酸是腸道細菌分解食物中的氨基酸所産生的一種化合物，血液中苯乙酸的水平增加與肝髒中脂肪的積累密切相關。

總結

腸道和肝髒是參與脂質和脂蛋白代謝的兩個主要器官：

在腸道中，膽汁酸将脂肪乳化成更小的脂肪顆粒，使脂肪酶将甘油三酯分解成脂肪酸。然後脂肪酸可以被吸收，并被用作乳糜微粒組裝的底物。乳糜微粒的産生導緻餐後甘油三酯的水平升高。短鍊脂肪酸可以激活腸内分泌L細胞上的受體，釋放腸道激素GLP-1和GLP-2，調節餐後乳糜微粒的産生。

短鍊脂肪酸和膽汁酸也可以被吸收進入門脈循環。在肝髒中，短鍊脂肪酸可以作為脂肪從頭合成的底物，并促進極低密度脂蛋白的生成。膽汁酸可以激活膽汁酸受體信号通路調節極低密度脂蛋白的組裝。極低密度脂蛋白及其産物中間密度脂蛋白和低密度脂蛋白會增加空腹甘油三酯的水平。

腸道菌群在調節代謝健康方面的關鍵作用現在已被廣泛認識。腸道菌群也可以通過影響膽汁酸代謝、産生短鍊脂肪酸、調節腸内分泌系統等方式在調節膳食脂肪吸收和脂質代謝方面發揮重要作用。

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