狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病，它會引起關節和器官的炎症、影響運動和皮膚并導緻疲勞。症狀在極端情況下甚至還可能會使人虛弱，後果可能是緻命的。目前，這種疾病沒有治愈方法，在英國大約有5萬人受到影響。

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現有的治療方法主要是免疫抑制劑，其作用是抑制免疫系統以改善症狀。

于當地時間4月27日發表在《自然》上的研究中，科學家們對一位名叫Gabriela的西班牙兒童的DNA進行了全基因組測序，她在7歲時被診斷出患有嚴重的狼瘡。這樣一個早期發病的嚴重病例是罕見的并表明有一個單一的遺傳原因。

在澳大利亞國立大學個性化免疫學中心進行的遺傳分析中，研究人員在TLR7基因中發現了一個單點突變。通過來自美國和上海仁濟醫院的中-澳個性化免疫學中心(CACPI)的轉診，他們發現了其他嚴重狼瘡的病例，這些病例的基因也發生了突變。

為了确認該突變導緻狼瘡，該團隊使用CRISPR基因編輯技術将其引入小鼠體内。這些小鼠繼續發展該疾病并表現出類似的症狀，則提供了TLR7突變是其原因的證據。小鼠模型和突變都被命名為“Kika”，Gabriela則是這一發現的核心女孩。

來自澳大利亞個性化免疫學中心的論文高級作者和主要研究員Carola Vinuesa是CACPI的聯合主任，現在是克裡克大學的小組負責人，她說道：“尋找有效的狼瘡治療方法一直是一個巨大的挑戰，目前使用的免疫抑制劑可能有嚴重的副作用，這使得病人更容易受到感染。在過去約60年裡，美FDA隻批準了一種新的治療方法。這是首次證明TLR7突變會導緻狼瘡，這為這種疾病的一種産生方式提供了明确的證據。”

CACPI的論文共同主任Nan Shen教授補充道：“雖然可能隻有少數狼瘡患者有TLR7本身的變異，但我們确實知道許多患者有TLR7途徑過度活動的迹象。通過确認基因突變和疾病之間的因果關系，我們可以開始尋找更有效的治療方法。”

研究人員發現的突變導緻TLR7蛋白更容易跟一種叫做鳥苷的核酸成分結合并變得更加活躍。這增加了免疫細胞的敏感性，這使其更有可能錯誤地将健康組織識别為外來或受損組織并對其發起攻擊。

有意思的是，其他研究顯示，導緻TLR7變得不那麼活躍的突變跟一些嚴重的COVID-19感染病例有關，這突出了健康免疫系統的微妙平衡。

這項工作還可能有助于解釋狼瘡在女性中的發病率是男性的10倍左右的原因。由于TLR7位于X染色體上，女性有兩個基因副本，而男性有一個。通常情況下，女性的一條X染色體是不活躍的，但在染色體的這一部分，第二個拷貝的沉默往往是不完整的。這意味着該基因發生突變的女性可以有兩個有效的副本。

這項研究的共同作者Carmen de Lucas Collantes博士表示，在這個異常嚴重的病例中确定TLR7是狼瘡的原因為Gabriela和其他可能從這一發現中受益的狼瘡患者帶來了更多針對性療法的希望。

跟研究團隊保持聯系、現在已是青少年的Gabriela說道：“我希望這一發現能給紅斑狼瘡患者帶來希望，讓他們覺得自己不是在獨自與這場戰鬥戰鬥。希望這項研究能夠繼續下去并最終形成一種具體的治療方法，從而使這麼多患有這種疾病的狼瘡戰士受益。”

研究人員現在正在跟制藥公司合作以探索開發或重新利用現有的治療方法，而這些治療方法針對TLR7基因。另外，他們希望針對這一基因的治療還能幫助相關疾病的患者。

Carola補充道：“還有其他系統性的自身免疫疾病如類風濕性關節炎和皮肌炎，它們跟狼瘡屬于同一個廣泛的家族。TLR7也可能在這些疾病中起作用。”

眼下，Carola已經在弗朗西斯-克裡克研究所開始了一個新的實驗室以進一步了解像在TLR7基因上發現的關鍵突變下遊發生的緻病機制。