D2281次列車是南京南開往深圳北最早的一趟車。6：32分南京南站始發，途徑鎮江站、常州站、無錫站、蘇州站、昆山南站、上海虹橋站、嘉善南站、嘉興南站、桐鄉站、杭州東站、餘姚北站、甯波站、台州西站、溫嶺站、樂清站、溫州南站、平陽站、蒼南站、霞浦站、連江站、福州南站、莆田站、晉江站、廈門北站、雲霄站、诏安站、饒平站、潮汕站、普甯站、陸豐站、惠州南站、深圳坪山站、深圳北站，到達深圳北站的時間是20：17分，全程耗時13小時45分。
該趟列車由上局南京客運段擔當，列車運行采用複興号CR300BF。票價二等716元，一等1146元。最快運行區段，陸豐到惠州南213公裡／小時，最慢運行區段深圳坪山到深圳北98公裡／小時。
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