導讀

研究顯示，免疫檢查點抑制劑單藥治療在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）領域具有應用前景。高劑量放射治療可能與免疫檢查點抑制劑産生協同抗腫瘤作用。為此，研究者設計本項研究，以評估PD-L1抑制劑阿維魯單抗與立體定向消融放射治療（SABR）在mCRPC中的療效與安全性。相關結果日前發表在EUROPEAN UROLOGY上。

背景

過去十年中，延長mCRPC患者生命的治療方法獲得極大拓展，包括二代雄激素受體（AR）通路抑制劑、紫杉烷類化療藥物卡巴他賽（cabazitaxel）以及PARP抑制劑。盡管PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑在泌尿系統惡性腫瘤中已取得一定進展，但免疫抑制性的前列腺腫瘤微環境仍是其臨床應用的重大挑戰。

體細胞突變增加會使腫瘤新抗原水平升高，可能會提高免疫系統識别能力。前列腺癌中腫瘤突變負荷通常低于其他上皮細胞癌。已有人提出通過免疫檢查點抑制劑聯合局部/系統治療來提高腫瘤新抗原水平的策略， SABR是其中極具吸引力的一種選擇。有研究表明，SABR可以通過增加腫瘤新抗原形成、誘導炎性細胞因子産生和募集腫瘤特異性效應T細胞發揮協同抗腫瘤作用。SABR和阻斷PD-1通路的協同作用在晚期肺癌、腎細胞癌和尿路上皮癌的臨床前研究中已得到證實，研究結果令人鼓舞。

研究方法

治療方案

圖1 研究流程圖

人口統計學及疾病數據見表1。表1顯示入組患者多數曾接受mCRPC系統性治療（71%患者治療線數≥2），轉移病竈較多且疾病風險較高（81%的患者病竈數＞5，42%的患者骨病竈＞10，65%的患者存在需要鎮痛的疾病症狀，中位PSA倍增時間為2.2個月）。截止2020年8月6日，存活的患者中位随訪時間為18.0個月；16例患者出現放射學進展。截止最後一次随訪，共17例患者死亡。31例患者中有21例（68%）在研究結束後接受了進一步治療，從開始使用阿維魯單抗到接受下一次系統性治療的中位時間為7.5個月（IQR 3.9-12）。

表1 患者基線特征

總計70個轉移病竈接受SABR，最常見的是骨骼（n=57，81%）和軟組織（n=13，19%）。22例（71%）患者僅接受骨轉移SABR，其餘9例患者接受軟組織轉移SABR（n=3 僅軟組織照射，n=6 骨/軟組織照射）。

治療方案改為允許患者治療周期超過12後，阿維魯單抗中位治療周期為12（IQR 9-19），17例患者中的7例（41%）接受了超過12個周期的治療。

抗腫瘤活性

阿維魯單抗聯合SABR達到了主要研究終點。DCR為48%（15/31；95% Cl 30-67%；見表2）。在RECIST可測量病竈患者中，ORR為31%（5/16；95% Cl 11-59%；見表2）；5例患者達到PR（圖2A）。

患者中位TTPP為3.6個月（95% Cl 3.1-8.0）。31例患者中有7例觀察到明顯的PSA反應（23%，表2）。5例患者中有4例獲得放射學PR，伴有＞90%的深度PSA應答（n=3，結節性軟組織疾病；n=1，軟組織骨轉移）。中位rPFS為8.4個月（95% Cl 4.5-NR，圖2D）。中位OS為14.1個月（95% Cl 8.9-NR，圖2E），6個月存活率和12個月存活率分别為87%和61%。

表2 應答結果

圖2 抗腫瘤活性

安全性

28例患者（90%）發生治療相關的不良事件（TRAEs），其中5例為3-4級TRAE（16%），3例（10%）需要高劑量皮質醇治療（無免疫調節劑）并停止治療。最常見的TRAE是輸液相關事件（1級2例，6.0%；2級10例，32%）。

表3 治療相關不良事件

分子學特征

血漿樣品分析結果提示，分析cfDNA/cfRNA或可提示疾病反應及耐藥性。01-014患者基線時有TP53移碼突變。給予阿維魯單抗治療後，在連續樣本ctDNA中發生TP53等位基因突變率及百分比下降，這一變化出現在放射影像學反應前，同時伴随着PSA水平升高、靶病竈增長（圖3B）。患者01-006号的數據說明低通量全基因組測序（LP-WGS）具有一定價值。基線血漿AR升高最明顯，連續的樣本分析揭示了額外的體細胞特征，包括AR絕對拷貝數增長了3倍多（1.4-11.6倍），伴有神經内分泌分化特征（包括TP53缺失、PTEN缺失、AURKA增加，圖3C）。

圖3 cfDNA/RNA的分子學分析

結論

在難治性mCRPC中，阿維魯單抗聯合SABR顯示出令人鼓舞的療效，近一半患者可達到持久的疾病控制，約三分之一患者輻射和非輻射病竈均獲得客觀緩解。該聯合方案的毒性反應可接受，僅有10%的患者因不良事件停止治療。本試驗支持進一步開展評估SARB與阿維魯單抗聯合治療的療效的臨床研究。

參考文獻：Kwan EM, Spain L, Anton A, et al. Avelumab Combined with Stereotactic Ablative Body Radiotherapy in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: The Phase 2 ICE-PAC Clinical Trial. Eur Urol. 2022 Mar;81(3):253-262.

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