17世紀，準噶爾（蒙古的一支）叛亂，并攻打外蒙古。1697年，清軍擊敗了準噶爾，控制了新疆東部。雍正皇帝時，貴州東南部新辟疆土亦稱新疆。當時，西域新疆和雲南、四川、貴州等地新納入清王朝統治之下的地域，統稱“新疆六廳”。
1884年（光緒十年），清政府發布新疆建省上谕，設立新疆省，由巡撫統管全疆各項軍政事務，在新疆實行與中國内地一樣的行政制度。劉錦棠被任命為首任新疆巡撫，新疆政治中心由伊犁移至迪化（今烏魯木齊）。
1892年，俄國強占了中國清朝新疆西南薩雷闊勒嶺以西2萬多平方公裡的領土（見沙俄侵占帕米爾事件）。清朝對新疆的經營，無論是規模和範圍皆遠勝從前曆代，社會經濟得到前所未有的進步和發展。至1909年（宣統元年），新疆省下轄4道，道以下共隸有6府、10廳、3州、21個縣或分縣。
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