許多病友對系統性紅斑狼瘡（SLE）的治療相當熟悉了。不過，您知道SLE是怎麼來的嗎？身體好好的，怎麼就被“狼”盯上了？其實，SLE的發病和人體B淋巴細胞的免疫功能異常可是大有關聯，今天小編就來和大家聊一聊這個B細胞到底是如何“作妖”。

生而為人，我們體内有着龐大而複雜的免疫系統來應對各種各樣的威脅，比如病毒、細菌、真菌等外來病原體的入侵、身體内産生的異常等等。構成免疫系統的，包括免疫器官、免疫細胞，還有各種細胞因子。而我們今天要說的，就是與SLE發病密切相關的B細胞，它的全名叫B淋巴細胞，之所以“姓”B，是因為它來源于骨髓（Bone Marrow），取自英文首字母。

在免疫系統中，B細胞可謂是“C位”擔當，它的主要作用是在受到外來病原體的刺激後，生成大量抗體來抗擊病原體，所以B細胞一旦出了異常，肯定會對免疫系統造成嚴重的影響。

SLE的發病就是其中一個例子。最新醫學發現，SLE的發病與B細胞受到某些不明原因的刺激、生成大量異常的自身抗體有着很大的關系。這些異常的自身抗體，在人體内并不會起到保護作用，反倒會把一些正常的細胞當成“外物”來攻擊，就好比“自己人不認自己人”，這就導緻了SLE患者的各種症狀和器官損傷[1]。

因此很早就有科學家提出，治療SLE可以采用生物制劑，“點對點地”靶向清除這些産生自身抗體的異常B細胞。但很可惜，與銀屑病、強直性脊柱炎等同樣都是自身免疫性疾病相比，過去數十年來生物制劑在治療SLE方面的進展并不順利，例如直接靶向“殺傷”B細胞的單抗類藥物，在臨床試驗中的療效就相對不太顯著。既然無法直接清除異常B細胞，那麼換個思路——抑制異常B細胞的成熟和增殖行不行呢？

和人體内的其它細胞一樣， B細胞的一生也要經曆未成熟、成熟、分化和增殖的過程，尤其得在免疫系統中曆練一番，才能成為“免疫大軍”中的重要一員。

這個艱難的成長之路是這樣子的：首先，B細胞在骨髓中需要經曆未成熟-成熟階段（過程太複雜了，暫且不表）；随後，成熟的B細胞來到免疫系統後，需要在外來病原體的刺激下，分化為漿細胞，而漿細胞将進一步分泌出抗體，對抗病原體。同時，B細胞也要加把勁努力增殖，就像是一變二、二變四、四變八……B細胞數量多了，分化出的漿細胞才能産出大量抗體，最終幫助人體打赢“免疫保衛戰”。

所以，從未成熟到成熟，從成熟到分化、增殖，是B細胞的一生中都要經曆的兩大階段。當然，這些複雜的過程不能由B細胞自己單獨闖關，需要許多細胞因子來幫忙。

在這些輔助的細胞因子當中，B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）就特别重要了，前者主要促進未成熟的B細胞轉化為成熟的B細胞，并且能延長成熟B細胞在體内的壽命；而後者則是刺激成熟B細胞的增殖，使它們的數量增多。

也就是說，B細胞經曆的兩大階段，都是由BLyS和APRIL來分别做調控，它們在整體上管理了“B細胞的一生”。正常情況下是這樣的，那麼當B細胞“黑化”，産生異常，BLyS和APRIL這兩個細胞因子也就成為了“幫兇”。

有研究發現，SLE患者體内的BLyS和APRIL因子水平，都與症狀的嚴重程度有關。因此，科學家就猜想，能否同時抑制這兩個因子來控制病情呢？因為理論上抑制BLyS，就能阻止未成熟的異常B細胞分化為成熟的異常B細胞，成熟的異常B細胞數量少了，導緻SLE的自身抗體也就少了，症狀就能得到緩解；而一并抑制APRIL，就能控制現有的成熟的異常B細胞，減少分泌自身抗體，延緩SLE的疾病進展。

簡單來說，一個是間接抑制，另一個是直接抑制，雙管齊下、同時作用，才能更有效地控制SLE病情。這一聯想就為後來研發“APRIL BLyS”雙靶點生物制劑奠定了理論基礎[2]。

但在SLE治療領域，針對“APRIL BLyS”雙靶點生物制劑的研發，一開始卻是處處碰壁。

最早靶向BLyS和APRIL因子的生物制劑是阿塞西普（atacicept），但它在II期臨床試驗中失敗了，沒能達到評價療效的主要終點——在SLE反應指數（SRI4）上沒有優勢，而且副作用也比較大。而在另一項預防SLE複發的試驗中，大劑量的阿塞西普也可能導緻患者出現治療風險[3][4]。

常說，艱難時時有。SLE長期以來被視為是最難攻克的疾病之一（難度絕對不亞于阿茲海默症），在治療SLE的道路上，生物制劑碰的壁又何止這一回？雖然阿塞西普在療效和安全性上沒達标，但并不代表同時靶向BLyS和APRIL的思路是錯的，藥物研發還可以長江後浪推前浪，不斷進步嘛。由榮昌生物主導的在研新藥泰它西普（Telitacicept），就是一款非常有前景的雙靶點生物制劑。

據資料顯示，泰它西普的開發采用了生物信息技術，把抑制BLyS和APRIL的蛋白融合在一起，所以是一類“抗體融合蛋白”的藥物。注意這裡的重點是“融合”二字，說明這類藥物可組裝、可修飾蛋白，大白話就是可以提升藥物的有效性和安全性。所以，在臨床早期試驗中就發現，泰它西普與BLyS和APRIL兩種因子的結合能力就整整提升了一倍，療效不僅獲得了顯著提升，治療安全性也比較好[5]。

“前浪”未完成的任務，“後浪”泰它西普做到了。在2019年美國風濕病學會年會（ACR 2019）上，泰它西普的臨床II期試驗結果，作為年會的突破性成果之一被公布，我國北京協和醫院風濕免疫科的吳迪博士在會議上進行了口頭報告。

吳迪博士代表泰它西普臨床試驗研究團隊在ACR大會做口頭報告

這項臨床試驗于2015年啟動, 是一項多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的研究，共入組249例SLE患者，評價泰它西普治療SLE的療效和安全性，每周一次分别接受160、240毫克泰它西普治療或使用安慰劑。

試驗結果顯示[6]，160/240毫克泰它西普組的SRI4應答率分别為68.3%和75.8%，都顯著優于安慰劑組的33.9%。在安全性方面，呼吸道感染、注射部位反應等不良事件的發生率基本與安慰劑組相當，嚴重性也相似，患者對治療的耐受性良好。

正是基于這樣鼓舞人心的結果，泰它西普已經向國内藥監局（NMPA）提交了上市申請，最快有望在今年内實現獲批，而美國食品藥品監督管理局（FDA）也授予了泰它西普快速審批通道（Fast Track）的資格。據消息稱，泰它西普臨床III期試驗已經在國内迅速開展，并有望今年内在美國同步啟動，争取在更廣泛的樣本群體中檢驗其療效和安全性。

總體而言，泰它西普作為“APRIL BLyS”雙靶點生物制劑，一方面能夠阻止已經成熟的異常B細胞繼續分泌自身抗體，另一方面也能夠阻止未成熟的異常B細胞向成熟的細胞轉化。也就是把成熟的和未成熟的異常B細胞都“一網打盡”，這就好比把SLE病友的當下和未來都照顧到了。期待這樣的好藥盡早上市，為衆多SLE病友帶來新的治療選擇！

參考資料：

[1] Sanz I, Lee F E H. B cells as therapeutic targets in SLE[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2010, 6(6): 326.

[2] Vincent F B, Morand E F, Schneider P, et al. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(6): 365-373.

[3] Merrill J T, Wallace D J, Wax S, et al. Efficacy and Safety of Atacicept in Patients With Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Twenty‐Four–Week, Multicenter, Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled, Parallel‐Arm, Phase II b Study[J]. Arthritis & Rheumatology, 2018, 70(2): 266-276.

[4] Isenberg D, Gordon C, Licu D, et al. Efficacy and safety of atacicept for prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial)[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2015, 74(11): 2006-2015.

[5] Zhao Q, Chen X, Hou Y, et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Clinical Activity of Multiple Doses of RCT‐18 in Chinese Patients With Systemic Lupus Erythematosus[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 56(8): 948-959.

[6] Wu D, Li J, Xu D, et al. A Human Recombinant Fusion Protein Targeting B Lymphocyte Stimulator (BlyS) and a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL), Telitacicept (RC18), in Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Results of a Phase 2b Study[C]//ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY, 2019, 71.